红斑狼疮的皮肤表现
韩钢文,刘萍，张建中
摘要：红斑狼疮可出现多种多样的皮肤表现且为其常见症状之一，根据组织病理学检查将其分为狼疮特异性损害和非特异性损害。认识红斑狼疮的各种皮肤表现对于红斑狼疮的早期诊断、病情评估及治疗方案的制定，具有重要临床意义。红斑狼疮是由于自身免疫异常而引起的人体多器官受累的一种全身性疾病。临床上分为以皮肤病变为主要表现的慢性盘状红斑狼疮(discoidlupuserythematosus，DLE)、以损伤重要内脏器官为主的系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)及介于二者之间的亚急性皮肤红斑狼疮(subacutecutaneouslupuserythematosus，SCLE)。各型红斑狼疮均以血清检测出自身抗体为特征。
DLE为红斑狼疮的轻型，预后相对较好，但由于可毁损容貌，常导致患者产生较重的心理负担。
SLE为红斑狼疮的重型，病情取决于受累器官的病变程度，严重者可危及患者生命。在SLE的所有临床症状中，皮肤病变也是其常见临床表现，仅次于关节受累。约75%SLE患者在其病程中会出现皮肤损害，而25%SLE患者在系统内脏症状出现前数周或数月以皮肤病变为首发症状。DLE病情加重可发展为SLE。红斑狼疮的皮肤表现多种多样，有些皮疹主要见于红斑狼疮称为狼疮特异性损害，有些非特异性皮疹除见于红斑狼疮外，也可在其他结缔组织病中出现。
皮疹可为急性发作，也可表现为慢性病程。在美国风湿病学会(ACR)数次修订的SLE诊断标准及年国际狼疮研究协作组(SLICC)制定的SLE的诊断标准中，皮肤型红斑狼疮均占有重要地位，因而认识红斑狼疮的各种皮肤表现，有助于SLE的早期诊断及治疗措施的制定。
本章重点介绍皮肤红斑狼疮的临床表现及意义、皮肤红斑狼疮的护理及治疗，对于更详细的红斑狼疮组织病理变化、各种自身抗体检查的临床意义及SLE的系统治疗等请参见相关书籍及诊疗指南。
一、皮肤红斑狼疮的分类目前，国际上对皮肤狼疮多采用Gilliam和Sontheimer分类方法，即根据组织病理学表现将其分为狼疮特异性皮损和非特异性皮损(表1)。
二、皮肤红斑狼疮的临床表现一急性皮肤红斑狼疮(ACLE)常见于中青年女性，多为活动性SLE的临床表现之一，为红斑狼疮的特异性皮损。主要分为两型，限局型和泛发型。有报道，中*性表皮坏死松解症型ACLE可能为其亚型之一，但尚存争议。
1．限局型ACLE：
特征性表现为颊部红斑，多于日晒后发病，为双侧面颊及鼻梁部位的对称性浮肿性红斑或斑块，鼻唇沟部位皮肤多正常，分布似蝴蝶样，又称为蝶形红斑(图1A)。约见于50%的SLE患者。部分患者红斑累及前额、双侧耳廓及颈前V形区等光暴露部位。皮疹可持续数日至数周，愈后不留瘢痕，可有暂时性炎症后色素沉着或减退。临床上，需与玫瑰痤疮及脂溢性皮炎鉴别，前者常伴有丘疹及脓疱，后者皮疹多累及鼻唇沟。
图1：急性皮肤红斑狼疮(ACLE)：限局型ACLE(图1A)，面部蝶形红斑，皮损累及面颊及鼻梁；泛发型ACLE(图1B、1C和1D)，皮损累及面颊部、鼻梁、额、耳廓及掌指出现多发性片状红斑2．泛发型ACLE：
较限局型ACLE少见，但皮疹范围广泛，病情更严重。皮疹除发生于日光照射的面部及胸前V形区外，常可累及躯干、四肢及手(足)部等非日光照射部位(图1B、图1C、图1D)。皮疹可为大小不等的丘疹、斑疹或斑块，颜色鲜红或深红，肿胀且多伴压痛，严重者出现紫癜样损害。掌部损害称为掌红斑。手指皮疹多不累及指间关节及掌指关节处的皮肤。指腹部皮疹可为片状红斑或紫癜，由于血栓栓塞可出现指腹点状坏死，愈后留点状瘢痕。除皮肤表现外，常伴有口腔溃疡及脱发(见后详述)等。由于毛细血管与毛细血管下静脉丛的扩张及迂曲，可出现甲周红斑、红色甲半月、甲皱毛细血管扩张及甲下出血等狼疮非特异性皮损。面部及手部的皮疹需与皮肌炎鉴别，皮肌炎面部皮疹常累及鼻唇沟，且手部皮疹多发生于指间关节及掌指关节伸侧。
3．中*性表皮坏死松解症型ACLE：
临床少见，病情较为严重。高强度的日光暴晒为其诱因，临床表现类似于药物引起的中*性表皮坏死松解症样损害，如大面积皮肤红斑、水疱及大疱，表皮坏死脱落形成糜烂，但口腔黏膜损害相对较轻(药物性中*性表皮坏死松解症口腔黏膜糜烂及溃疡更为广泛且严重)，需详细询问病史排除近期内应用可疑致敏药物，血清学自身抗体如抗核抗体阳性可助诊断。
二SCLESCLE首次报道于年代，好发于中青年女性日光照射部位，腰部以下部位发病少见。根据形态学表现，临床上主要分为环形红斑型和丘疹鳞屑型两型，少数患者可两型并存。血清抗Ro(SSA)和/或La(SSB)抗体阳性为本病的标志性抗体。母亲抗Ro(SSA)和/或La(SSB)抗体阳性者可致新生儿患病，称为新生儿红斑狼疮。皮疹的形态与临床病情无关，皮疹消退后通常不留瘢痕，但可留有炎症后色素沉着或减退。极少数情况下，如皮损反复在同一部位发作，可有浅表性萎缩。SCLE皮疹并不特异，许多皮肤疾病可有类似表现，如匐形性回状红斑、回状单纯红斑、离心性环状红斑、光化性苔藓样药疹等，临床需借助组织病理学检查进行鉴别。
1．环形红斑型SCLE：
为略浮肿的红色斑块，逐渐向外扩展，中央皮损消退形成似戒指样的环形，皮疹可单发或多发，相邻皮疹融合可形成多环形。少数患者环形皮损边缘可有水疱(图2A)。
图2
亚急性皮肤红斑狼疮：环形、多环形红斑(图2A)，丘疹鳞屑型(图2B),新生儿红斑狼疮环形红斑发生于面颊、颞、眼周及面中央鼻两侧(图2C、D)
2．丘疹鳞屑型SCLE：
初期为红色丘疹，逐渐发展增大形成大小不等、不规则斑片或斑块，表面覆有菲薄鳞屑，类似银屑病样皮疹(图2B)。
值得注意的是，近年药物诱发的SCLE受到重视，有报道约1/3的SCLE患者可能与应用可疑药物有关。从年首先报道双氢克尿噻可引起SCLE之后，已发现多种药物与SCLE发病有关，如钙离子通道抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类药物、质子泵抑制剂(强效抗胃酸分泌类药物)、抗癫痫药物、多西紫杉醇、抗真菌药物特比奈芬及肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂等。药物性SCLE主要表现为光敏部位的特征性SCLE样皮疹，同时抗Ro(SSA)和抗La(SSB)抗体阳性，极少出现内脏受累的皮肤外症状，而药物性SLE主要以肌肉、骨关节和浆膜炎症状为主，较少出现狼疮样皮疹，且抗组蛋白抗体阳性。另外，SCLE样皮疹也可见于其他疾病，如干燥综合征、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺炎、遗传性血管性水肿及Ⅱ型自身免疫性多内分泌腺综合征。也有报道肿瘤性疾病如乳腺癌、肺癌、霍奇金病等也可出现SCLE样皮疹，因此，临床出现SCLE样皮肤表现，应注意寻找病因。
关于SCLE与SLE的关系，按ACR制定的SLE诊断标准，约50%的SCLE可诊断为SLE。然而，仅有10%～15%的患者出现SLE的系统症状，且表现轻微，多以关节炎和关节痛为主。出现严重系统表现如狼疮血管炎、中枢神经系统受累及狼疮肾炎的几率少于10%。免疫学检查70%SCLE患者抗Ro(SSA)抗体阳性，70%～80%患者抗核抗体阳性，抗dsDNA抗体阳性率低于5%。
3．新生儿红斑狼疮：
见图2C、图2D。母亲抗Ro(SSA)和/或La(SSB)抗体阳性，或抗U1RNP抗体阳性，妊娠期间抗体偶尔通过胎盘进入胎儿血液引起新生儿红斑狼疮。临床主要分两型：皮肤型和先天永久性心脏传导阻滞型。
新生儿红斑狼疮皮肤型为初生时或生后数周面部与眼周出现类似于SCLE样的环形红斑或丘疹，随着来自母体抗体逐渐清除，6～8个月后患儿皮损自愈而无后遗症。其他少见的症状包括溶血性贫血、血小板减少及肝功能异常，亦可自然痊愈。
先天永久性心脏传导阻滞型为孕18～20周时，抗体与胎儿心脏传导系统的抗原结合损伤房室结组织，临床引起不同程度的心脏传导阻滞甚至充血性心力衰竭。心脏传导阻滞的患儿多需安装起搏器进行治疗。充血性心力衰竭可导致20%～30%新生儿死亡。
母亲抗Ro(SSA)抗体阳性，新生儿患心脏传导阻滞的发生率为2%；而母亲Ro(SSA)和/或La(SSB)抗体阳性且既往有过导致新生儿充血性心力衰竭病史者，新生儿红斑狼疮的发生率升至17%。同时，并发先天性传导阻滞及皮肤损害的新生儿约占10%。
三慢性皮肤红斑狼疮(CCLE)1．DLE：
为慢性皮肤红斑狼疮的最常见类型，中年女性常见(图3A、图3B)。典型皮肤损害为形如硬币样(盘状)的浸润性的红色斑块，中央角化过度，表面覆有黏着性鳞屑，鳞屑深入扩张的毛囊口形成毛囊角栓，剥去鳞屑会引起疼痛。好发部位为颜面、颈前V形区、头皮及耳廓。面部皮疹常累及额、眼睑、眉弓、双颊、鼻梁及唇部等。发生于颜面中央的皮损形态可类似于急性期的蝶形红斑，鼻唇沟较少累及，但DLE表现为浸润性斑块、中央角化及毛囊口角栓，临床易与ACLE的蝶形红斑相鉴别。皮疹也可发生于躯干四肢等全身任何部位。发生于颈部以上者为限局型DLE(80%)，累及全身者为播散型DLE(20%)。限局型DLE约5%可发展为SLE，播散型DLE则有20%发展为SLE。慢性DLE痊愈后常会形成皮肤萎缩或瘢痕、色素沉着或减退及出现浅表毛细血管扩张。头皮DLE由于损伤毛囊，愈后毛发不能再生，留下永久性斑秃。
图3
盘状红斑狼疮：典型皮肤盘状红斑狼疮(图3A)，口唇部慢性红斑狼疮(图3B)
2．黏膜红斑狼疮：
可与SLE或DLE并存或为红斑狼疮的早期表现。临床上由于常无自觉症状及受限于获取典型损害进行病理检查的原因，对黏膜红斑狼疮的诊断及其发生率的评估均有一定困难。其在红斑狼疮患者中的发生率，报道显示为10%～50%。黏膜红斑狼疮最常累及口腔黏膜，也可发生于鼻腔、结膜及肛周黏膜部位。临床表现可为急性或慢性。急性表现为口腔或唇部的红色斑点、腭红斑、溃疡或糜烂；慢性者可表现为边缘角化的萎缩性或溃疡性损害(图3B)。可伴疼痛或无症状。口腔溃疡可见于多种疾病，如阿弗它溃疡、扁平苔藓、单纯疱疹、药物反应、Behcet病及鳞癌等，约5%的正常人也可发生口腔溃疡，且口腔损害难于进行临床及组织学的准确诊断，因而虽然口腔损害为SLE的诊断标准之一，但进行SLE诊断时要综合分析，特别是慢性无痛性口腔溃疡要及时进行病理学检查除外恶性病变。
3．深在性红斑狼疮(红斑狼疮脂膜炎)：
初期为疼痛性的皮下结节，一定时期后结节消退可致皮下萎缩，表面皮肤正常、红斑或异色样变，有时可形成皮下钙化或皮肤溃疡。病理为皮下脂肪组织小叶性脂膜炎，伴有淋巴细胞浸润，较少累及表皮与真皮交界处。本症可与DLE或SLE伴发。
4．肿胀性红斑狼疮：
系皮肤暴露于日光照射引起的皮肤高度过敏反应，好发于春、夏季节，主要发生于面部、颈前V形区及上肢伸侧等日光暴露部位，少数也可见于其他部位。临床特点为红色或紫红色的水肿性或荨麻疹样的丘疹或斑块，边界清楚，隆起于皮肤，表面光滑。皮疹持续数周消退而不留痕迹。组织病理主要表现为真皮内血管及附属器周围的致密淋巴细胞浸润，明显的黏蛋白沉积，表皮与真皮交界处正常或可见轻度局灶性液化变性。少数患者可检测到低滴度的抗核抗体或抗Ro(SSA)抗体，抗疟药物治疗有效，患者预后良好，极少发展为SLE。
5．冻疮样红斑狼疮：
主要发生于容易冻伤的皮肤暴露部位，如指趾末端、鼻尖及耳廓等。为红色或紫色的丘疹、斑块或结节，皮损发展过程中可出现裂隙或溃疡，具有明显的疼痛或压痛。本病寒冷季节发病，可继发于冻伤，但持续时间较长，甚至气温转暖后仍不愈。约20%的患者可发展为SLE。组织病理类似于DLE的病理改变。
6．肥厚性(疣状)红斑狼疮：
是慢性红斑狼疮的少见类型，可能系慢性狼疮长期摩擦引起。临床表现为过度角化增生的疣状斑块。可与DLE伴发，较少发展为SLE。需与皮肤角化棘皮瘤、鳞状细胞癌及肥厚性扁平苔藓鉴别。
四红斑狼疮非特异性皮肤表现1．以血管炎为基础的皮肤病变：
10%～20%的SLE患者可并发血管炎样皮肤损害，与低补体血症和循环免疫复合物密切关联，常常提示病情严重。主要侵犯小血管如毛细血管后微静脉，白细胞碎裂性血管炎表现为可触及性紫癜或深在性结节性红斑，荨麻疹样血管炎表现为类似荨麻疹样的风团，但持续时间较长，常超过24h不退，风团消退后可出现淤点和紫癜，愈后留有色素沉着。少数累及真皮和皮下组织的大血管炎，引起结节性全动脉炎样的皮肤结节和溃疡。
2．抗磷脂抗体增高引起的凝血异常所致的血管病变：
①青斑样血管病(过去称为网状青斑样血管炎)：与抗磷脂抗体造成的血液高凝状态有关。主要发生于足踝部位，典型表现为网状青斑、白色萎缩和疼痛性小溃疡同时存在的皮肤损害。
②恶性萎缩性丘疹病(K?hlmeier-Degos病)：表现为中央瓷白色萎缩、边缘绕以红斑和扩张血管的皮肤损害。
③血栓性静脉炎：血凝障碍引起的深部细小动静脉栓塞，SLE偶有发生。
④网状青斑：好发于臀部和大腿，其次为上肢及躯干。表现为浅蓝色条纹与正常皮肤交互钩织形成网状的类似于大理石样皮肤，主要为局部供血障碍和缺氧形成。生理情况下皮肤较薄的年幼儿童，遇寒冷刺激也可发生类似皮疹，注意鉴别。
3．雷诺现象：
寒冷刺激常为诱发因素，典型表现为肢体末端如手指小动脉痉挛缺血导致局部皮肤发白、继而低氧饱和度的血红蛋白滞于扩张的毛细血管及静脉而使皮肤发生紫绀、最后小动脉反应性充血引起皮肤发红的三联颜色反应。见于10%～45%的SLE患者，与抗U1RNP抗体有关，可同时伴有狼疮特异性皮损，临床上应注意除外混合型结缔组织病。
4．脱发：
DLE破坏毛囊，愈后可引起永久瘢痕性脱发。非瘢痕性脱发见于80%的SLE患者，主要表现为弥漫性毛发稀疏的静止期脱发。毛发生长迟缓可形成所谓的狼疮发，即前额部参差不齐、分布凌乱的短而粗的毛发。少数患者出现斑片状脱发(斑秃)。随着狼疮病情缓解，非瘢痕性脱发可再生。
三、实验室及组织病理学检查实验室检查是否异常与其病情相关，DLE的血尿常规及生化检查可正常。SLE血常规可出现全血细胞减少，尿常规出现尿蛋白阳性、红白细胞及细胞管型，生化检查可见肝、肾功能异常，其他异常包括γ球蛋白升高及低补体血症等。活动性SLE者ESR增快。
血清自身抗体阳性是本病的特征。怀疑红斑狼疮皮肤损害时应做自身抗体谱检测，如抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗Ro(SSA)及抗La(SSB)抗体等。抗核抗体各型均可阳性，其抗体滴度变化可反应病情的活动性。抗Ro(SSA)及抗La(SSB)抗体是SCLE的标志抗体。抗dsDNA抗体阳性常提示肾损害。抗Sm抗体主要见于SLE。
组织病理学检查是明确狼疮皮损性质的最有效检查手段。红斑狼疮的典型病理改变为表皮基底细胞液化变性，真皮血管及附属器周围淋巴细胞浸润，可有黏蛋白沉积。不同亚型的红斑狼疮在组织病理方面存在差异，如DLE可有明显的角化过度和毛囊角栓，而SCLE真皮水肿更明显，可伴表皮萎缩。免疫病理学检查对诊断具有重要价值。
四、皮肤红斑狼疮的处理一皮肤红斑狼疮诊断后的处理确认红斑狼疮的皮肤表现后，进一步需对其是否合并系统性病变及脏器受损程度做出正确评估，为患者制定合理的治疗措施。血尿常规及ESR检查结果报道快速，如任一结果阳性，常常提示伴有系统脏器损害。自身抗体血清免疫学及血液生化检查基本可明确是否为SLE，并对病情做出判断。怀疑心肺及神经系统受累时，应进行相应的检查。
二皮肤红斑狼疮的护理与患者进行良好沟通，解释病情，取得患者对治疗的配合。避免日光暴晒，正确采取防晒措施，停用任何可疑的导致红斑狼疮的药物，戒烟，注意适当休息，定期随访。生育期女性患者采取适当的避孕措施，能否生育应在医师对病情评估后进行选择。
三皮肤红斑狼疮的局部治疗ACLE多经系统有效的激素治疗后皮疹逐渐消退。DLE及SCLE除适当的系统用药外，多需加强局部治疗，首选糖皮质激素乳膏外用。经验表明，强效激素乳膏较弱效激素乳膏效果明显，然而其不良反应也相应增加，如皮肤萎缩及毛细血管扩张。一般面部皮损角化及肥厚不明显时，可用弱效及中效激素乳膏，躯干及四肢皮损可用中强效激素乳膏。对角化过度的DLE可行糖皮质激素皮损内注射。临床实践证明，钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司和吡美莫司乳膏)对皮肤狼疮有肯定疗效，不良反应较轻。钙调磷酸酶抑制剂与激素乳膏联合外用可提高治疗效果，并减少激素的不良反应。角化明显的DLE可加用维甲酸外用制剂。
四皮肤红斑狼疮的系统治疗1．抗疟疾药物的应用：
抗疟疾药物治疗红斑狼疮可能与其抗炎及免疫调节包括光保护、稳定溶酶体及抑制前列腺素等多种作用有关。临床应用数十年，治疗效果肯定，目前作为各型皮肤狼疮的一线药物。奎纳克林是最早开发的药物，治疗DLE的有效率达85%，但由于半衰期较长，容易造成体内药物积聚而产生不良反应。氯喹和羟基氯喹极少造成体内积聚，不良反应相对较少，近年已逐渐取代奎纳克林。国内红斑狼疮治疗指南推荐的药物为硫酸羟氯喹～mg/d或氯喹～mg/d。药物不良反应主要为不可逆性的视网膜病变，其发生与长期用药、剂量过大及伴有肝肾疾病影响其代谢有关。建议用药前检查眼底，用药时间较长或伴有肝肾疾病者应半年至1年进行1次眼底检查，注意控制每日剂量以减少视网膜病变的发生。
2．糖皮质激素：
皮肤狼疮且符合SLE者需应用糖皮质激素治疗，具体参照有关SLE治疗指南。DLE或SCLE可口服中小剂量激素，如泼尼松0.5mg·d-1·kg-1，病情控制后减量。
3．免疫抑制剂：
常规治疗无效时，可加用或单独使用下列药物之一。如硫唑嘌呤1～2mg·d-1·kg-1、甲氨蝶呤7.5～25mg/周、吗替麦考酚酯35mg·d-1·kg-1、环孢素2.5～5.0mg·d-1·kg-1等。
4．其他药物：
沙利度胺对口腔溃疡效果较好，成人～mg/d，维持量～mg/d，药物可使胎儿畸形，治疗期间严格采取避孕措施。氨苯砜对大疱性红斑狼疮有效，成人～mg/d。维甲酸类药物如阿维A0.5～1.0mg·d-1·kg-1或异维A酸1mg·d-1·kg-1，适用于肥厚型或角化明显的红斑狼疮，注意近期计划妊娠的患者禁用。生物制剂如贝利木单抗(Belimumab，商品名Benlysta)因与B细胞刺激因子结合而阻断B淋巴细胞活化产生的自身抗体，美国食品与药品管理局已批准用于SLE的治疗，可能对ACLE有效。