本文原载于《中华内科杂志》年第1期
结缔组织病(CTD)相关肺动脉高压(PAH)已成为风湿科医师必须面临的挑战[1]。其中系统性红斑狼疮(SLE)相关PAH的患病率在中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)的注册研究中达3.8%[2]，且是继神经精神性狼疮、狼疮性肾炎之后，SLE引起脏器损伤是导致患者死亡的重要病因之一[3,4]。另外，SLE相关PAH患病人数在我国CTD相关PAH中的比例近50%[5,6,7]。因此，国家风湿病数据中心与CSTAR组织了国内风湿科、心内科、呼吸科、影像科等多学科专家依据国际及我国的临床诊治经验和证据制定了本共识(表1)，旨在建立中国CTD相关PAH诊治中心，提高我国SLE相关PAH的规范诊治水平，重在早期诊断、早期干预，加强患者教育和管理，以期改善我国SLE相关PAH患者的预后，进一步提高医生对CTD相关PAH的认识水平。
一、诊断SLE致肺动脉压升高的原因非常复杂，本共识重在规范WHO推荐的肺高压(PH)分类中的第1类，即SLE相关PAH的诊治[8]。
SLE相关PAH的早期诊断分2个层面，一是指在PAH的亚临床期，即患者尚无明显临床症状时，通过风湿科医师对易发生PAH的SLE高危患者的规律随诊和有效筛查，并在心内科、呼吸科等相关科室的协助下进一步确诊PAH。其意义是在SLE相关PAH的早期(心功能Ⅰ/Ⅱ级)、肺血管病变尚处于可逆阶段时，针对SLE的免疫抑制治疗，更有效地阻止乃至逆转PAH，提供治疗窗口。二是指在PAH的临床期，即患者已出现乏力、心悸、活动后气短等症状时，通过相关科室确诊PAH后，重视SLE皮肤黏膜、血液、肾脏等方面的表现，并在风湿科医师的协助下进一步确诊SLE。其意义是在SLE相关PAH的任何阶段，SLE的免疫抑制治疗对阻止PAH的快速进展十分重要[9]。
1．高危SLE相关PAH的筛查：
国际公认对有症状的CTD患者行PAH筛查[10]，本共识亦推荐SLE患者一旦出现PAH相关症状(乏力、活动后气短、心悸、晕厥、胸痛、咯血等)，应尽快行PAH的筛查。如筛查未提示PAH的可能，而患者的症状持续或加重，应在3～6个月内重复筛查。
国际上对无症状的CTD患者行PAH的筛查，仅推荐于系统性硬化病[11]。本共识基于CSTAR等的研究结果，强调SLE相关PAH的早期诊断，推荐对虽无PAH症状但病情活动的SLE患者(尤其存在心包炎、胸膜炎时)，应尽快行PAH的筛查。如筛查未提示PAH的可能，而患者SLE病情持续活动或加重，应在3～6个月内重复筛查。推荐对虽无PAH症状但存在抗RNP抗体阳性和/或雷诺现象的SLE患者，应规律行PAH的筛查。如筛查未提示PAH的可能，而患者未出现SLE病情活动或新症状，应每年重复筛查1次[12,13,14]。
经胸超声心动图(TTE)检查是公认的筛查SLE患者PAH的无创性检查方法[15,16]，每一例疑似肺高压的患者均应进行该项检查。当肺动脉收缩压＝右室收缩压，而右室收缩压可通过收缩期右室压与右房压的压差来估测。按照改良柏努力公式，右房压与右室压的压差大约等于4V2[V：三尖瓣最大反流速度(TRV,m/s)]，则右室收缩压＝4V2＋右房压，右房压推荐用吸气末下腔静脉塌陷程度估测。但这样的方法会低估或高估肺动脉收缩压，超过10mmHg(1mmHg＝0.kPa)的误差很常见。因此，临床上不能依赖TTE估测的肺动脉收缩压来确诊PAH。目前国际推荐TTE疑诊PAH的标准为：三尖瓣最大反流速度2.8m/s，肺动脉收缩压36mmHg[17]。同时提示PAH的征象还包括：右房室扩大、室间隔形状及功能异常、右室壁增厚及主肺动脉扩张等。但上述特征的敏感性较差，而右心室负荷增加的心电图改变可能早于TTE。
肺弥散功能(肺一氧化碳弥散量)下降，而通气功能(用力肺活量)正常，应作为SLE相关PAH的筛查指标之一，尤其适用于无PAH症状但存在抗RNP抗体阳性的SLE患者的随访筛查。如肺一氧化碳弥散率呈下降趋势，且用力肺活量/肺一氧化碳弥散量比值升高(尤其是用力肺活量/肺一氧化碳弥散量比值1.6)，应警惕PAH的可能，但仍需TTE的进一步筛查[18]。
2．SLE相关PAH确诊与鉴别诊断：
右心导管检查(RHC)不仅是确诊PAH的金标准，也是指导、制定科学治疗方案必不可少的手段。在有经验的肺血管病诊治中心，RHC并发症发生率仅为1.1%[19]；刘永太等[20]报道，接受RHC的PAH患者无气胸、血胸、死亡或导致住院时间延长等严重并发症的发生。RHC必须测定右心房压、肺动脉压、混合静脉血氧饱和度(SO2)、肺动脉楔压、心输出量、肺血管阻力。SLE患者PAH的确诊要依据RHC检查的血流动力学指标：在海平面静息状态下，平均肺动脉压≥25mmHg(平均肺动脉压参考值≤20mmHg，临界值为21～24mmHg)，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力3WU，而心输出量正常或下降[12,21]。
SLE患者首次经RHC确诊PAH后，同时推荐行急性血管反应试验。急性血管反应试验是筛选肺血管痉挛等可逆因素的有效手段[22]。目前我国推荐急性血管反应试验的药物为雾化吸入伊洛前列素(表2)，必须同时满足下述3项标准才可诊断为急性血管反应试验结果阳性[17,23]：平均肺动脉压下降≥10mmHg，且平均肺动脉压≤40mmHg，同时心输出量增加或不变。
SLE相关PAH在确诊时仍需注意鉴别可能存在或并发的其他情况[24]：(1)WHO推荐的肺高压分类第2类：SLE合并瓣膜病变(如无菌性心内膜炎、二尖瓣或主动脉瓣大量反流)、心肌病变可导致左心疾病引起的肺高压，在TTE筛查PAH时多能明确提示，而RHC检查肺动脉楔压15mmHg是重要的鉴别指标；(2)WHO推荐的肺高压分类第3类：SLE合并肺间质病变或淋巴细胞细支气管炎时可导致肺部疾病引起的肺高压，在肺功能筛查PAH时出现通气功能障碍提示此类肺高压，进一步行胸部高分辨CT多能明确，需要注意的是RHC检查肺动脉楔压≤15mmHg不能与PAH相鉴别；(3)WHO推荐的肺高压分类第4类：SLE继发抗磷脂综合征时可导致慢性血栓栓塞性肺高压[25,26]，同样RHC检查肺动脉楔压≤15mmHg不能与PAH相鉴别，因此在首次确诊SLE相关PAH时，尤其是存在抗磷脂抗体时(无论是否确诊抗磷脂综合征)，推荐采用肺通气/灌注扫描()进行筛查，如阴性可除外慢性血栓栓塞性肺高压，而CT肺动脉成像阴性不能作为除外慢性血栓栓塞性肺高压的依据；如提示慢性血栓栓塞性肺高压，肺动脉造影则可作为确诊或除外慢性血栓栓塞性肺高压的依据[27]；(4)其他：SLE亦可合并肺动脉狭窄、肺静脉闭塞病等特殊情况[28]，但临床非常少见。值得注意的是，SLE患者病情复杂，可能出现PAH与其他类别肺高压同时存在的情况，更需要多学科协作以明确诊断。
二、评估SLE相关PAH的评估旨在确诊PAH后对基础病SLE的病情评估和对PAH严重性的评估，以指导选择相应的治疗策略。同时，SLE相关PAH的评估也用于随诊PAH时病情变化的评估，以指导相应的治疗方案的调整。
1．SLE的评估：
SLE相关PAH的评估首先是对基础病SLE的评估，指对SLE的活动性评估，其评估体系分两大类：一是整体评估，对患者整体病情进行评估，以SLE疾病活动指数(SLEDAI)为代表[29]，通常SLEDAI4为SLE病情处于临床相对缓解状态；二是各个器官/系统评估，对每个特定器官的病情进行评估，以不列颠群岛狼疮评估小组量表(BILAG)为代表[30]，通常BILAG对各系统评分为C/D/E级表示SLE病情处于临床相对缓解状态。所有体系均有各自特定的项目，且会对需要评估的内容进行详尽的定义。但事实上，所有评估体系均未能对PAH进行评估，因此临床医师的整体评估(PGA)往往是风湿科医师最终的评判，通常PGA1为SLE病情处于临床相对缓解状态，而PGA增加0.3分提示病情有活动可能。
2．PAH的评估：
SLE相关PAH的评估是对脏器损伤PAH的评估，指对PAH的严重性评估，其评估是综合指标，包括功能评估、血清学指标评估、影像学评估、血流动力学评估，乃至患者生活质量的评估。
PAH功能评估是临床上最为重要且简便易行的评估方法，包括：(1)WHO功能分级：分Ⅰ～Ⅳ级，其与PAH的预后直接相关，Ⅰ/Ⅱ级患者的生存期显著高于Ⅲ级或Ⅳ级者。确诊PAH时的功能分级可作为独立预后指标，而治疗前后的功能分级变化是疗效评判的重要指标。(2)6分钟步行距离：是指患者在可耐受状态下6min内步行的最长距离，其与BORG呼吸困难指数(BDI)联合用于PAH预后的评估[31]。6分钟步行距离缩短(合并BDI升高)提示PAH病情进展，预后不佳。(3)心肺运动试验：这是一项整体定量评估心肺功能的重要检查。PAH患者活动耐力明显受损，心肺运动试验的峰值氧耗量(VO2max)下降，提示PAH患者心功能差，预后不佳[32,33]。
PAH血清学评估也是临床上简便易行的评估方法，B型利钠肽(BNP)[34]和N末端BNP原(NT-proBNP)[35]最为常用。具有生理活性的BNP主要由心室的心肌细胞合成，其前体蛋白proBNP裂解后生成无生物活性的NT-proBNP，具有生物学性质稳定、半衰期长等特点，已成为评价右心功能、PAH危险分层和预后的应用最广泛的指标。BNP/NT-proBNP水平升高提示PAH病情进展，预后不佳。
PAH影像学评估是临床上重要的无创评估右心功能的方法。提示PAH病情严重和预后不佳的TTE检查内容包括：心包积液、右心室/右心房增大、右心室整体功能(如Tei指数0.88)及三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)15mm，而根据三尖瓣反流速度估计的肺动脉压与疾病严重程度无确切相关性。心脏磁共振可准确测量右室的大小和功能。提示PAH严重程度及预后的心脏磁共振指标包括：右室射血分数，右室搏出量，右室舒张末期容积，左室舒张末期容积，心室质量指数，主肺动脉面积变化，室间隔偏移程度，平均肺动脉血流速度及延迟强化等[36,37]。
通过有创的RHC检查行PAH血流动力学评估虽然有一定难度，但仍是最可靠的评估PAH严重程度的方法[38]。RHC检查SvO2降低、右房压升高、心输出量下降和肺血管阻力升高，均提示PAH病情进展，预后不佳[39]。推荐SLE相关PAH患者在治疗前行RHC检查以评价疾病的严重程度，在随诊过程中则可通过复查RHC检查有效评判PAH的病情变化，以辅助决定是否已达到治疗目标或仍需加强治疗。
三、治疗SLE相关PAH的治疗共识，旨在针对SLE患者PAH确诊和评估后的综合治疗方案的确定，并推荐相应的治疗目标，以更好地指导医生与患者共同制定最佳方案。
1．目标：
SLE相关PAH治疗的终极目标是最大程度地改善患者的预后，提高患者的生活质量。短期目标是延长临床恶化时间(timetoclinicalworsening，TTCW)，推荐双重达标：(1)SLE病情处于临床缓解状态：SLEDAI4，BILAG各系统评分为C/D/E级，PGA1分；(2)PAH的临床达标，需满足下述所有标准才能定义为临床达标[40]：临床方面：无右室功能衰竭的表现，无晕厥发作；功能方面：WHO心功能稳定在Ⅰ～Ⅱ级，6分钟步行距离～m，心肺运动试验的VO2max15ml·min-1·kg-1；血清学方面：BNP50ng/L或NT-proBNPng/L(正常或接近正常)；影像学方面(TTE或心脏磁共振)：右室结构及功能正常或接近正常(如心脏磁共振的右室射血分数50%)；RHC检查：右房压8mmHg，心指数(CI)≥2.5L·min-1·m-2。特别需要强调的是：要避免仅凭肺动脉压的变化判断治疗是否达标，因为肺动脉压受肺循环阻力和右心功能的影响，终末期PAH患者肺动脉压下降有可能是病情进展的标志。而上述PAH临床达标的标准只是原则，在临床实践中应个体化；在SLE相关PAH的治疗过程中不能片面地将PAH完全隔离出来单独评估，应将PAH作为SLE系统受累的一部分进行全面的综合评估。
2．SLE的治疗：
SLE相关PAH基础病的治疗对改善和稳定PAH的病情至关重要[9,41,42]。根据SLE病情是否活动及PAH是否达标来尽可能确定SLE的治疗方案：(1)SLE活动而PAH未达标：通常需要积极的诱导缓解治疗，即大剂量糖皮质激素(对病程短、进展迅速的SLE相关PAH患者，可考虑糖皮质激素冲击治疗)。免疫抑制剂可考虑环磷酰胺、霉酚酸酯[43,44]等作用较强的药物。(2)SLE缓解且PAH已达标：通常仅需维持缓解治疗，即小剂量糖皮质激素。免疫抑制剂可选择长期应用的霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或羟氯喹等。(3)SLE活动而PAH已达标：应兼顾SLE其他受累系统的病情，由风湿科医师决定，通常需要适度的巩固缓解治疗，即中至大剂量糖皮质激素。免疫抑制剂可考虑环磷酰胺、霉酚酸酯或硫唑嘌呤等作用较强的药物。(4)SLE缓解而PAH未达标：这是临床最为困难的选择，通常在SLE维持缓解治疗的基础上加强PAH的靶向治疗(如靶向药物联合治疗)，如PAH病情仍未改善或进展则需考虑积极的SLE诱导缓解治疗。
3．PAH的治疗(可参考肺高压诊断与治疗指南)：
SLE相关PAH针对PAH的治疗亦十分重要，分为一般治疗、肺血管扩张治疗和其他治疗。一般治疗包括吸氧、利尿、抗凝、强心，这是针对所有SLE相关PAH未达标的患者的基础治疗，如PAH已持续达标则可考虑逐渐减停相关治疗。肺血管扩张治疗包括：(1)钙通道阻滞剂：只有急性血管反应试验阳性的特发性肺动脉高压患者才可能从钙通道阻滞剂治疗中获益；而急性血管反应试验阳性的SLE相关PAH患者，钙通道阻滞剂治疗的获益情况不明确。此类患者可尝试先用钙通道阻滞剂治疗并每3个月密切随访1次，一部分患者可能获得病情改善、且持续6～12个月有效，才能长期应用钙通道阻滞剂；而对疗效不佳的患者应逐渐减量至停用。(2)靶向治疗：作为PAH治疗的最新进展极大改善了此类患者的预后，包括内皮素受体拮抗剂[45]、前列环素类似物、5型磷酸二酯酶抑制剂[46]和鸟苷酸环化酶激动剂(表2)，除作用于肺血管平滑肌细胞抑制收缩外，亦有拮抗平滑肌细胞增殖的作用，可单独或联合治疗未达标的SLE相关PAH患者。目前在我国有PAH注册适应证的药物虽然只有波生坦、安立生坦、伊洛前列素和曲前列尼尔，但5型磷酸二酯酶抑制剂治疗PAH已在国内广泛使用，疗效可靠、价格相对低廉且不良反应少，因此规范使用此类药物也是本共识的重要内容。其他治疗包括：肺移植术(目前倾向于经充分联合PAH靶向药物治疗仍疗效不佳者)和球囊扩张房间隔造口术(作为PAH患者的姑息性治疗手段或肺移植前的过渡性治疗措施)。
四、随诊与管理SLE相关PAH患者随诊旨在评判疗效以实现最短时间内的双重达标。而针对已达标患者的随诊则注重评判病情反复或临床恶化(WHO功能分级增加或持续Ⅳ级无改善，6分钟步行距离较基线下降15%，需增加PAH靶向治疗药物或静脉利尿剂，需行房间隔造口或肺移植，住院或死亡)，以期及时调整治疗方案，实现持续达标。
SLE相关PAH患者随诊间隔在未达标或病情尚未稳定时应为1～3个月1次，在已双重达标时应为3～6个月1次，临床恶化应随时就诊。
SLE相关PAH患者随诊常规指标包括SLE的病情评估(SLEDAI/BILAG/PGA)及PAH的病情评估(WHO/6min步行距离/BNP/TTE)，心脏磁共振应常规每年复查1次以评价右心功能。复查RHC检查(需要同时复查心脏磁共振)应在SLE相关PAH已双重达标或临床恶化时进行，以决定PAH靶向药物的增减。
SLE相关PAH持续双重达标6个月以上，在SLE维持缓解治疗方案的基础上，是否可考虑PAH相关治疗药物的减停，目前国际上并无确切研究结果。SLE相关PAH的特殊性在于一些病情较轻的患者在针对SLE基础病的积极免疫抑制治疗下，PAH进展可能得到控制甚或逆转，为逐渐减停PAH的靶向治疗和一般治疗创造了可能，但仍要保持每3～6个月1次评估，一旦发现病情恶化应继续加用相关药物。而SLE的维持缓解治疗方案应最终考虑减停的可能，以尽可能保证SLE相关PAH双重达标后减少复发的可能。
SLE相关PAH患者一旦因突发右心衰竭往往于急诊就诊。国内的研究显示，超过10%的SLE急诊事件与PAH相关；而SLE相关PAH急诊事件病死率达50%，其半数在急诊24h内死亡；因此应提高急诊医师对本病的预警级别和处理能力。而保持SLE相关PAH患者血流动力学稳定是急诊的第一要务：应避免使用体循环扩张血管药物(如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类等药物)，第一时间寻求PAH的专业会诊，第一时间积极启动PAH靶向药物联合治疗，可能改善短期预后[47,48]。
SLE相关PAH作为高危患者管理，除强调规律随诊、遵嘱服药外，还应得到更专业的生活指导和心理指导。主要包括：(1)适当运动：避免高强度运动或缺氧条件的旅行(如高原、飞行)；(2)避免感染：重视感染对病情加重的危害，应平衡免疫抑制治疗的强度，定期预防性注射流感疫苗/肺炎疫苗；(3)严格避孕：不建议SLE相关PAH患者妊娠；(4)坚定信心：应避免悲观和放纵的情绪，积极配合诊治。
共识组成员名单：中国医学科学院北京协医院风湿科(曾小峰、李梦涛、王迁)，心内科(田庄)；中国医学科医院肺血管中心(柳志红、荆志诚)；首都医科医院风湿科(郑毅)，呼吸科(杨媛华、翟振国)；医院风湿科(*慈波)；医院风湿科(李小霞)；医院风湿科(张卓莉)；医院风湿科(张江林)；首都医科大医院风湿科(赵绵松)；首都医科医院风湿科(王天)；上海交通大医院风湿科(叶霜、张巍)；医院风湿科(姜琳娣)；医院风湿科(朱平)；医院风湿科(张缪佳)；南京大医院风湿科(孙凌云)；医院风湿科(张晓)；浙江大医院风湿科(吴华香)；医院风湿科(齐文成、戚务芳)；医院风湿科(巩路、魏蔚)；哈尔滨医院风湿科(张志毅、梅轶芳)；哈尔滨医院风湿科(李洋)；医院风湿科(左晓霞)；中国医院风湿科(肖卫国)；医院风湿科(毕黎琦)；医院风湿科(刘毅)；医院风湿科(丁峰)；医院风湿科(孙红胜)；医院风湿科(刘升云)；医院风湿科(王友莲)；华中科技大学同医院风湿科(董凌莉)；内医院风湿免疫科(李鸿斌)
共识撰写组成员名单：中国医学科学院北京协医院风湿科(李梦涛、王迁、赵久良)，心内科(田庄、刘永太)、放射科(孔令艳、王怡宁)；首都医科医院风湿科(张永锋)；卫生医院风湿科(陈颖娟)；医院风湿科(郝燕捷)；医院风湿科(王炎焱)；首都医科大医院风湿科(王玉华)；首都医科医院风湿科(潘丽丽)；医院风湿科(贾俊峰)；医院风湿科(雷云霞)；医院风湿科(徐惠萍)；医院风湿科(张娜)；哈尔滨医院风湿科(孙铀)；中国医院风湿科(张榕)；医院风湿科(舒强)
附录1:风湿科SLE相关PAH诊治流程图
附录2:中国CTD相关PAH诊治中心的建议标准
一、科室基本标准1．医院，卫生行*部门核准登记的风湿(免疫)科；
2．开展CTD相关PAH临床诊疗工作2年以上，有独立的床位且年收治右心导管检查确诊的CTD相关PAH患者10例以上，能为CTD相关PAH患者提供紧急危重病情的救治；
3．具有固定的风湿科CTD相关PAH的专病门诊，随诊CTD相关PAH患者50例以上，能为此类患者提供持续的门诊服务；
4．与心脏科、呼吸科和放射科协作，能对采用右心导管(20例/年)、超声心动图、心脏核磁检查的患者进行规范评估；
5．具有参加CTD相关PAH临床研究的意愿和经历；
6．具有丰富的教学培训经验，每年CTD相关PAH培训≥2次。
二、人员基本标准1．医院至少有3名风湿科医护人员负责CTD相关PAH诊治工作，其中至少有1名副高级以上职称医师，1名中级职称医师，1名研究助理(可为护士)；
2．医院至少有2名心脏科、呼吸科或放射科主治职称以上的医师负责CTD相关PAH患者的血流动力学和影像学评估。
参考文献（略）
（收稿日期：-11-15）
（本文编辑：胡朝晖）