系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫介导、以免疫炎症为特征的结缔组织病，临床表现复杂多样，可累及多个脏器。近年来随着医疗水平的进步，SLE的治疗手段不断丰富，使患者的预后得到显著改善。但由于长期接受糖皮质激素（以下简称激素）和免疫抑制剂治疗，感染已逐渐成为SLE患者的首要死亡原因1-2，而不恰当的使用激素和免疫抑制剂是SLE患者合并感染的主要危险因素3。
作为SLE治疗的基础用药，激素是一把众所周知的“双刃剑”，在发挥强大且迅速起效的抗炎和免疫抑制作用的同时，也伴随着感染、骨质疏松、类库欣综合征等不良反应的发生。激素的不良反应随剂量的增加而增多，因此SLE的治疗中激素的合理应用至关重要。《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》明确指出，临床医师应尽可能采用控制病情所需的最低剂量，同时也应避免激素用药不足或误用引起的风险4。医院曾小峰教授在指南解读中进一步强调，没有激素最终成功减量至相对安全的剂量范围（≤7.5mg/d或≤5mg/d），就谈不上实现真正的SLE缓解/低疾病活动，亦就谈不上SLE的达标治疗5。为此，医院风湿免疫科张桦主任带领科室分享1例SLE合并再生障碍性贫血、股骨头坏死及复杂性尿路感染病例，患者在常规治疗基础上，于入院第2天开始接受贝利尤单抗联合强的松2.5mgQOD的持续低剂量激素治疗，SLE病情好转并稳定，血常规三系平稳，入院39天后即成功实现激素减停。此后继续接受贝利尤单抗治疗近1年随访，患者在无糖皮质激素治疗的情况下未出现SLE复发或加重，且再生障碍性贫血未恶化。贝利尤单抗的应用不仅避免了长期使用激素带来的副作用，而且有效助力了SLE患者无激素治疗下病情的长期稳定。
张桦教授
医院风湿免疫科主任
主任医师，博士生导师，“岭南名医”
广东省重大行*决策咨询论证专家（肾脏病）
广东省风湿免疫专科联盟副理事长
广东省临床医学学会风湿免疫专业委员会副主任委员
广东省基层医药学会风湿病学专业委员会副主任委员
广东省医学会风湿病学分会常务委员
广东省医师协会风湿免疫医师分会常务委员
医院协会风湿免疫科管理专业委员会常务委员
中华医学会内科学分会免疫净化和细胞治疗学组委员会委员
中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会骨内科委员
广东省精准医学应用学会自身免疫病分会常务委员
广东省医疗行业协会风湿免疫分会常务委员
广东省医学教育协会风湿免疫学专业委员会常务委员等
廖娟医师
风湿免疫科住院医师
毕业于吉林大学，医学硕士
擅长于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎、痛风、干燥综合征等各种风湿免疫性疾病的诊治及其危重症的处理
病史患者，女性，34岁。因“双下肢水肿3年余、双髋关节疼痛伴活动障碍2年”于年3月9日入院。
患者3年前无明显诱因出现双下肢水肿，伴发热，无咳嗽、咳痰、口干、眼干、光过敏、皮疹、口腔溃疡、关节疼痛等症状，未予重视，症状持续不缓解，于年2月入住我院血液风湿科，化验检查示血常规：白细胞计数（WBC）4.06×/L，血红蛋白浓度（HB）59g/L，红细胞计数（RBC）1.89×/L，血小板计数（PLT）3.0×/L；尿蛋白/肌酐.61mg/gCr，24小时尿蛋白定量mg/24H；抗核抗体（+）U/ML，抗双链DNA抗体IU/ML，抗SmD1抗体弱阳性，抗SSA抗体阳性，补体C3、C4正常；彩超检查示心包腔少量积液，双侧胸腔积液。诊断为“系统性红斑狼疮”，予甲强龙60mg/d静滴，羟氯喹0.2gBID及补钙、护胃等治疗。出院后激素逐渐减量，门诊定期随诊（具体不详）。
年5月患者开始出现双侧髋部疼痛，伴活动障碍，医院，完善相关检查诊断为“双侧股骨头坏死”，经予双侧自体骨髓移植加髓芯减压术（具体不详）等处理后症状好转，年9月开始于广州中医院住院行冲击波保守治疗3次，并间断予中药治疗（具体不详），但仍有髋部疼痛，伴活动障碍。
近年来患者于我院定期门诊复诊，予小剂量糖皮质激素（强的松2.5mgQOD）、羟氯喹（0.2gBID）、来氟米特（10mgQD）维持治疗，并规律口服碳酸钙D3片（钙尔奇0.6gQD）、骨化三醇（0.25μgQD）等药物。其间多次检查血常规示白细胞、血小板显著低于正常（具体不详），现为调整治疗方案就诊于我院风湿免疫科，门诊拟“系统性红斑狼疮伴双侧股骨头坏死”收入住院。
既往史、个人史和月经史既往史：
年诊断为“再生障碍性贫血（极重型）”，曾予以“糖皮质激素、环孢素、丙种球蛋白、十一酸睾酮胶丸（安特尔）、艾曲波帕”等药物、输血及中药治疗（具体不详），于年在天津血液研究所予以抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗（共3疗程），治疗后血红蛋白接近正常，血小板波动于30×/L左右。
患者有“双肾结石”病史数年，曾多次于外院手术治疗及输尿管软镜碎石取石术（具体不详），术后曾多次出现发热（泌尿系感染），并曾发生过感染性休克。
个人史、月经史、家族史：无特殊。
入院查体T：36.4℃，P：次/分，R：20次/分，BP：/77mmHg。神清，精神可。全身皮肤未见皮疹，无皮下出血、瘀点、瘀斑。眼睑无浮肿，口腔无溃疡。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率：次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，未触及包块，肝脾未触及，肾区无叩痛。四肢肌力、肌张力正常，双髋关节活动障碍，余四肢关节活动正常。生理反射存在，病理反射未引出。
辅助检查常规实验室检查：血常规示WBC2.99×/L，RBC3.11×/L，HBg/L，PLT31×/L；尿液常规：尿蛋白（-），管型（-），红细胞镜检（+）/HP，白细胞镜检（+++）/HP；尿总蛋白/肌酐：.45mg/gCr；血沉：48mm/H；中段尿培养：沙门菌肠炎血清型。凝血功能、心酶、肝功能、肾功能、血电解质、甲状腺功能等未见异常。
自身免疫相关检查：抗核抗体（+）（核均质型1:，着丝点抗体1:），抗双链DNA抗体（-），抗SSA抗体（+），抗RO-52抗体（+），抗着丝点抗体（+）；免疫球蛋白定量：IgA0.54g/L，IgM、IgG正常；血管炎抗体、抗磷脂抗体、补体C3、C4、Coomb’s试验均正常。
胸部CT：右肺中叶、下叶、左肺上叶舌段少许炎性机化灶。
心脏彩超：二尖瓣少量反流，三尖瓣轻度反流。
腹部彩超：双肾结石，双肾积水；肝脏、胰腺、脾脏未见明显异常，肝内外胆管未见扩张，双侧输尿管未见扩张。
初步诊断1.系统性红斑狼疮；2.双侧股骨头坏死；3.再生障碍性贫血；4.泌尿系感染；5.双肾结石并积水。
病例特点及治疗经过患者为青年女性，慢性病程，SLE合并再生障碍性贫血，曾规范使用糖皮质激素和免疫抑制剂，之后出现双侧股骨头坏死和慢性泌尿系感染。为逐步减停激素，以减少激素副作用，控制股骨头坏死和泌尿系感染，在继续使用羟氯喹、来氟米特治疗的基础上，联合贝利尤单抗治疗（表1），以维持病情稳定和预防疾病复发，从而改善患者预后，提高生活质量。
表1：诊治经过
患者在常规治疗基础上，于入院第2天开始接受贝利尤单抗联合强的松2.5mgQOD的持续低剂量激素治疗，入院39天后即成功实现激素减停（图1）。此后继续接受贝利尤单抗治疗近1年随访，患者在无糖皮质激素治疗的情况下未出现SLE复发或加重，且再生障碍性贫血未恶化。
图1：激素减停及随访时间轴
疗效及疾病转归患者应用羟氯喹、来氟米特联合贝利尤单抗等治疗，SLE病情好转并稳定，血小板、白细胞计数有所升高，并趋于平稳；红细胞计数、血红蛋白基本稳定（图2）；抗双链DNA抗体、补体、免疫球蛋白定量、尿蛋白等指标均大致正常（图3、图4、图5、表2）。此外，更改治疗方案后，患者复杂性尿路感染也得以改善（表2）。
患者在再生障碍性贫血的基础上出现SLE，且合并股骨头坏死、复杂性尿路感染，使用羟氯喹、来氟米特联合贝利尤单抗治疗近1年随访，观察到患者病情稳定，在无糖皮质激素治疗的情况下未出现SLE复发或加重，再生障碍性贫血未恶化。
治疗及相关指标变化图2：血常规随治疗变化
图3：补体C3、补体C4水平随治疗变化
图4：抗双链DNA抗体滴度随治疗变化
图5：血清免疫球蛋白定量水平随治疗变化
表2：尿液检验随治疗变化
小结SLE是一种由机体免疫介导的慢性自身免疫性疾病，可影响体内几乎所有的系统和脏器，以全身症状、皮肤、关节、浆膜、肾脏、血液系统等受累最为常见。其中系统性红斑狼疮血液系统受累，主要表现为白细胞减少、淋巴细胞减少、自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少症等。再生障碍性贫血是骨髓造血细胞増生减低和外周血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病，无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生，是系统性红斑狼疮患者罕见但较严重的并发症。
SLE的一线治疗方案包括非甾体抗炎药、抗疟药、糖皮质激素以及免疫抑制剂。其中糖皮质激素和免疫抑制剂的使用常引起严重的不良反应，如反复慢性感染、骨质疏松、股骨头坏死等。随着临床激素治疗经验的逐渐增加，和SLE治疗手段的不断丰富，SLE的激素治疗理念也得到革新。《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》强调，应根据疾病活动及受累器官的类型和严重程度制定个体化的激素治疗方案，应采用控制疾病所需的最低剂量。此外，应根据病情活动度、用药时间长短，以及激素的不良反应等情况来调整用药剂量与方法4。
贝利尤单抗作为目前唯一同时获批治疗成人及儿童SLE的生物制剂，以B淋巴细胞刺激因子（BLys，也称BAFF）为靶点，通过抑制自身反应性B细胞过度增殖分化，能够持久控制SLE疾病活动，降低激素用量，减少器官损伤，改善血清学异常，从而改善患者预后6。由医院张奉春教授团队牵头中国、日本、韩国等国家49个研究中心开展的多中心Ⅲ期随机对照研究有力表明，贝利尤单抗能够显著改善包括中国人群在内的SLE患者的疾病活动性，减少激素使用量，且安全性良好7。此外，多项真实世界研究也一致证实，贝利尤单抗能够显著降低SLE患者对糖皮质激素的依赖，减少激素的用量8-9。
本例患者因存在再生障碍性贫血，在长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂等治疗后，出现双侧股骨头坏死和慢性泌尿系感染，临床上治疗难度较大，预后不佳。为使患者能减停激素，避免长期使用激素带来的副作用，减少对患者股骨头坏死和复杂性尿路感染的进一步影响，本例患者在继续使用羟氯喹、来氟米特治疗的基础上，于入院第2天开始接受贝利尤单抗联合强的松2.5mgQOD的持续低剂量激素治疗，SLE病情好转并稳定，血常规三系平稳，入院39天后即成功实现激素减停。此后继续接受贝利尤单抗治疗近1年随访，观察到患者病情稳定，在激素减停的情况下未出现SLE复发和加重，未发生再生障碍性贫血和泌尿系感染病情恶化。提示贝利尤单抗不仅能够有效降低SLE疾病活动和复发，而且能够减少激素用量，实现激素减停，同时助力SLE病情长期稳定控制。
全球首个且唯一同时获批用于治疗成人及儿童SLE的生物制剂贝利尤单抗（倍力腾?）在我国获批成人SLE适应证后，又获批SLE儿科适应证（5岁及以上SLE患者），为更多患者带来了治疗新希望。同时，贝利尤单抗已被纳入我国医保目录，这将极大降低患者的用药负担，进一步提高药物可及性，助力更多SLE患者实现长期规范治疗。
参考文献：
[1]BarberC,GoldWL,FortinPR.Infectionsinthelupuspatient:perspectivesonprevention.CurrOpinRheumatol.;23(4):-.
[2]王倬榕,任立敏,李茹,关侠,韩其茂,刘明岭,邵苗,张霞,陈适,栗占国.系统性红斑狼疮20年生存率及预后因素分析[J].中华医学杂志,(03):-.
[3]孙欣,徐莉莉,邓艳红,等.系统性红斑狼疮并发感染危险因素的meta分析[J].中华护理杂志,,50(7):-.
[4]中华医学会风湿病学分会,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志,,59(3):-.
[5]李梦涛,曾小峰.系统性红斑狼疮：推进早期诊断,达标治疗,改善长期预后[J].中华内科杂志,,03:--.
[6]谢文慧,张卓莉.贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮：现状与展望[J].中华风湿病学杂志,,07:-.
[7]ZhangF,BaeSC,BassD,etal.ApivotalphaseIII,randomised,placebo-controlledstudyofbelimumabinpatientswithsystemiclupuserythematosuslocatedinChina,JapanandSouthKorea.AnnRheumDis.;77(3):-.
[8]AnjoC,MascaróJMJr,EspinosaG,CerveraR.Effectivenessandsafetyofbelimumabinpatientswithsystemiclupuserythematosusinareal-worldsetting.ScandJRheumatol.;48(6):-.
[9]vonKempisJ,DuetschS,ReuschlingN,etal.Clinicalout