大多数风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）可以被放在一个疾病谱系中，自身炎症性疾病（包括单基因系统性自身炎症性疾病）和自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征）代表这个谱系的两端。然而，尽管大多数自身炎症性疾病的特征是先天免疫和炎性小体的激活，而经典的自身免疫通常涉及适应性免疫反应，但在RMDs中，自身免疫和自身炎症的特征有一些重叠。事实上，已经发现了一些表现为“混合模式”的疾病，如脊柱关节炎和某些类型的类风湿关节炎。
近期，发表在风湿领域权威杂志“NatureReviewsRheumatology”（IF：20.）上的一篇综述性文章指出，更好地了解RMDs中自身炎症和自身免疫的致病途径以及在这些疾病中观察到的细胞因子模式，有助于制定有针对性的治疗策略。
要点概述：
1.风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）在自身免疫和自身炎症之间形成一个连续体。
2.经典的自身炎症和自身免疫性疾病分别与先天免疫和适应性免疫反应的激活有关。
3.有一些“混合模式”的疾病具有自身免疫和自身炎症条件的特征，一种疾病可能在疾病发展的不同阶段具有自身免疫和自身炎症特征。
4.RMDs的自身免疫、自身炎症或混合表型可能有助于我们制定和管理针对特定疾病表型的治疗策略。
当讨论RMDs时，这种疾病是严格意义上的自身免疫性疾病还是自身炎症疾病，我们并不总是十分清楚。因此，重温RMDs的分类描述很重要。系统性红斑狼疮（SLE）和单基因系统性自身炎症性疾病（SAIDs）分别被认为是自身免疫性和自身炎症性疾病的典型代表。自身免疫性疾病的特征是丧失免疫耐受，识别自身抗原，激活T细胞和B细胞，随后产生特定的自身抗体，因失调的适应性免疫反应导致多个器官损伤。相反，炎症性疾病不是由特定的抗原决定的，它们表现为系统性的慢性炎症，不会破坏免疫耐受性或产生特定的自身抗体。
先天免疫提供非特异性的细胞和体液免疫反应，并对病原体产生第一个防御反应。先天免疫反应包括针对病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。先天免疫反应的激活是自身炎症和自身炎症疾病发展的主要特征（图1）。在先天免疫反应中被激活的免疫细胞包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和肥大细胞（图2）。此外，其他类型的细胞，如上皮细胞和内皮细胞，也被诱导表达识别PAMP和DAMPs分子，并被归类为“先天应答者”。适应性免疫是病原体特异性的，由T淋巴细胞和B淋巴细胞驱动，可以发展长期的防御。适应性免疫反应的持续激活和免疫调节缺陷可导致经典自身免疫性疾病的发展（图1）。
图1.自身炎症、混合模式和自身免疫性疾病谱。如图底部的波谱所示，经典的自身炎症以先天免疫为主而无性别优势。相比之下，经典自身免疫性疾病与更突出的适应性免疫反应和女性占优势有关。ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体。
图2.自身免疫和自身炎症的细胞介质。先天免疫细胞，包括巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、肥大细胞和不同的粒细胞亚群以及补体系统，主要促进自身炎症；适应性免疫细胞，包括不同的T淋巴细胞亚群、B细胞和浆细胞以及记忆T细胞和记忆B细胞，主要参与自身免疫的发展。自然杀伤T细胞和γδT细胞处于自身炎症和自身免疫的十字路口，促进了混合模式免疫介导的炎症性疾病的发展。大多数参与自身炎症和自身免疫发展的细胞产生细胞因子和趋化因子（如蓝色圆圈所示），而浆细胞释放抗体。
在这篇综述中，研究者首先讨论了自身免疫性或自身炎症性疾病的关键特征，然后描述了自身免疫和自身炎症之间的重叠，还强调了自身免疫和自身炎症的机制以及如何理解这些共享机制以提高治疗的疗效，实现个性化风湿病诊疗的潜力。
自身免疫性RMDs的主要特征
SLE是一种系统性自身免疫的原型，可产生超过种自身抗体特异性，并表现在各种全身器官中（图1）。SLE主要由T细胞和B细胞的强大激活和免疫复合物的形成所致，而具有自身炎症特征的细胞和介质，如炎症小体的激活和IL-1的产生，似乎在这种疾病中没有主要作用。尽管如此，先天免疫在SLE中仍有重要作用。事实上，与SLE相关的单核苷酸多态性，包括TLRs（TLR7和TLR9）、补体受体（C3、C4和C1Q）和Fc受体（FCGR2A和FCGR3B）的基因，都是先天免疫反应的组成部分（表1）。编码补体系统蛋白的基因发生突变和I型干扰素（即IFN-α和IFN-β）特征的激活不仅是先天免疫反应的一个特征，也是SLE的关键特征。
表1.与常见的自身免疫性和自身炎症性疾病相关的基因
注：这个表并不全面，只显示了最常见的疾病及其遗传关联。
自身炎症性RMDs的特征
SAIDs是一组遗传性疾病，包括单基因遗传性疾病和多基因遗传性疾病，如周期性发热综合征、成人斯蒂尔病（AOSD）、Schnitzler综合征和特发性复发性自身免疫性心包炎（IRAP）。
单基因自身炎症RMDs
与自身免疫性RMDs相比，单基因SAIDs是唯一的自身炎症疾病（图1；表1）。这些疾病的一个共同特征，包括散发的和先天免疫系统过于活跃的单基因遗传疾病，是在没有感染因子的情况下反复发热发作。单基因SAIDs主要与MEFV基因的突变有关，MEFV编码Pyrin蛋白、NLRP3或其他编码调节炎症、代谢和体温的蛋白的基因（如NOD2；也被称为CARD15)（表1）。目前，我们对单基因SAIDs的认识正在从基因中心的观点转向基于系统的观点，如Pyrin蛋白和肌动蛋白细胞骨架、蛋白质错误折叠和细胞应激，NF-κB失调和干扰素激活与SAIDs中的自身炎症有关。
自身炎症背后的分子途径
NLRP3炎症小体和IL-1β通路的激活是大多数单基因SAIDs和多基因SAIDs发病机制中的关键。在存在特征性遗传突变的情况下，某些外部环境因素（如感染、吸烟或激素因素）可导致炎症小体不受控制的激活，从而导致细胞因子介导的全身炎症的发展。DAMPs和PAMPs参与了炎症小体激活的启动。NLR家族蛋白NLRP3激活NLRP3炎症小体，导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1（Caspase1）的激活，Caspase1剪切细胞因子前体促IL-1β和促IL-18分别产生生物活性形式的IL-1β和IL-18。
多基因自身炎症RMDs
在多基因SAIDs中，研究人员讨论了系统性幼年特发性关节炎（sJIA）和痛风这两个已知的原型。sJIA是一种典型的自身炎症性疾病，特别是在早期、急性期伴有发热、皮疹、肝脾肿大和淋巴结病。遗传和表观遗传变化与该病有关，尽管已发现了几个基因突变，但不像周期性的发热综合征那样，这些基因单独突变没有导致sJIA。在sJIA中未观察到单基因疾病特征的基因突变（如NLRP3、NOD2和MEFV的突变）。相反，SJIA与编码前炎症细胞因子的基因（如IL-1、IL-1R、IL-6、IL-10和IL-20）和其他炎症介质（如IL-8和巨噬细胞迁移抑制因子）有关（表1）。
自身炎症在痛风的发展中也至关重要，痛风性炎症的关键是通过单钠尿酸盐（MSU）晶体激活白细胞。MSU晶体作为DAMP，通过TLR2和TLR4被吞噬形成吞噬溶酶体，随后激活NLRP3炎症小体，进而导致Caspase1的激活以及IL-1β和IL-18的释放。
AOSD、白塞综合征、IRAP、滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质亢进、骨炎综合征和Schnitzler综合征也可以归类为成人发病的SAIDs（图1）。AOSD是一种获得性发热综合征，其特征是明确的临床症状（间歇性发热、典型的皮疹和关节炎）和实验室（高铁蛋白血症、白细胞增多、中性粒细胞增多和转氨酶水平异常）特征。AOSD与细胞因子的产生增加有关，包括IL-1、IL-6、IL-18和TNF。在AOSD患者中也观察到NLRP3炎症小体的激活和病理IL-1信号通路。在AOSD患者中，已经发现了MEFV和TNFRSF1A（编码TNF受体1的基因）的突变（表1）。
Schnitzler综合征也是一种获得性发热综合征，其特征是慢性荨麻疹伴有单克隆丙种球蛋白病、反复发热、骨痛和关节痛。它被认为是一种中性粒细胞皮肤病，涉及参与先天免疫的中性粒细胞。由于其发病较晚，遗传因素不太可能在该疾病的发病机制中发挥作用。
混合模式RMDs
同时具有自身炎症和自身免疫性RMDs特征的疾病包括脊柱关节炎（SpA）和某些形式的类风湿关节炎（RA），这些疾病也被称为混合模式RMDs（图1）。除了强直性脊柱炎（AS）和银屑病关节炎（PsA）外，SpA还包括肠病性关节炎（也称为炎症性肠病相关关节炎）、反应性关节炎和未分化的SpA。与经典自身免疫性疾病相比，SpA与HLA-B相关，但与HLA-DR无关，后者是多基因自身免疫性疾病的特征。此外，与其他自身免疫性疾病不同，SpA在女性中的发病率不高。简而言之，在SpA中已经发现了自身免疫（如自身抗体）和自身炎症（如性别平衡和对微生物病原体的自然免疫反应）的特征。
RA通常在疾病的早期阶段具有自身免疫性特征，但在慢性阶段有巨噬细胞和成纤维细胞主导的发病机制。因此，RA是疾病的特定阶段与自身免疫或自身炎症性质有关的一个例子。幼年特发性关节炎（sJIA）也可以是一种具有自身炎症和自身免疫性特征的混合模式疾病。
总之，混合模式RMDs同时携带经典的自身免疫性和自身炎症特征，并通常与非风湿性疾病相关。
结论
自身免疫和自身炎症性RMDs可被认为是一个谱系的疾病。单基因SAIDs、SLE和APS，很可能代表RMDs谱系的两端。自身免疫性疾病如痛风、sJIA、白塞综合征、AOSD或Schnitzler综合征的特征是先天免疫的激活，而经典自身免疫性疾病如系统性硬化症（SSc）、特发性炎性肌病（IIM）、原发性干燥综合征（pSS）、混合结缔组织病或血清阳性RA与适应性免疫反应和自身抗体的产生有关。
除了自身炎症和自身免疫性疾病可以携带其他疾病类型的一些特征外，还有一些混合模式的疾病，包括SpA、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）、pJIA、少关节幼年特发性关节炎和某些类型的类风湿关节炎。特异性致病蛋白或相关途径的参与，如PAMPs、DAMPs、模式识别受体、补体或炎性小体在自身炎症中的激活，或I型干扰素信号和自身免疫中自身抗体的产生以及细胞因子模式，可能有助于指导治疗策略的制定。
参考文献：SzekaneczZ,McInnesIB,SchettG,SzamosiS,Benk?S,Sz?csG.Autoinflammationandautoimmunityacrossrheumaticandmusculoskeletaldiseases.NatRevRheumatol.Aug2.doi:10./s---9.
来源：赛金风湿汇
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