结缔组织病（CTD）是一组异质性自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、特发性炎性肌病（IIM）、干燥综合征（SS）和类风湿关节炎（RA）。多种CTD可累及肺间质，导致弥漫性肺泡及其毛细血管功能单位的丧失，严重影响患者的生活及生存。
间质性肺疾病（ILD）是CTD最严重的临床表现之一，其中SSc和IIM伴发ILD的频率较高。由于ILD疾病进展过程快慢不一，治疗时机的选择成为难点；另外，缺乏治疗CTD-ILD的前瞻性研究，且尚无特效药物，所以CTD-ILD的治疗面临挑战。目前主张多学科合作诊疗（包括风湿科、呼吸科及影像科），治疗方案主要包括糖皮质激素（GC）、免疫抑制剂以及针对ILD的免疫抑制和抗纤维化治疗。靶向生物制剂以及其他治疗方法的应用价值仍处于探索阶段。
本文主要根据现有文献资料及临床试验的结果，包括随机对照试验、前瞻性、回顾性病例研究，对CTD-ILD治疗的进展进行综述。
病因及发病机制
CTD-ILD的发病机制还不完全清楚，与遗传和环境因素引发的免疫失调/炎症及随后的纤维化关系密切。此病理基础涉及多种细胞及细胞成分，它们之间的相互作用决定了纤维化的进展趋势及严重程度。感染、理化因素或炎症等引起肺泡上皮损伤，活化毛细血管内皮细胞，引起单核－巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞等浸润肺间质及肺泡腔；整合素、结缔组织生长因子（CTGF）等细胞因子及免疫球蛋白共同介导/驱动，促进肺间充质细胞、胶原纤维、原纤维丝等细胞外基质（ECM）成分抵抗炎症和损伤；同时激活固有成纤维细胞，调节局部促纤维化的微环境，通过转化生长因子（TGF-β）等通路募集循环中的成纤维细胞及其他祖细胞，促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞；最终启动纤维化为主的修复过程。
目前尚无关于开始CTD-ILD治疗的循证指南。Goh等人提出，HRCT肺部受累＞20%，需要免疫抑制治疗；无法确定纤维化程度时，应由肺功能（FVC下降≥10%；或FVC下降在5%～10%之间同时DLCO下降≥15）来决定。在一项大于人的观察研究（EUSTAR）中，FVC%＞50%的SSc-ILD患者，未治疗的情况下，肺功能仅轻微下降。所以，对病情进展缓慢的患者仅常规随访，而HRCT表现为磨玻璃混浊或肺功能检查（PFTs）恶化的进展性ILD患者，则需要强化治疗。总之，根据肺部疾病的严重程度、持续进展的证据和CTD处于病程早期，判断疾病可能进展时，应保证开始治疗。
药物治疗
01
糖皮质激素和免疫抑制剂
GC在CTD-ILD中的疗效有争议，仍然是经验性使用。pSS-ILD、SLE-ILD首选GC与吗替麦考酚酯（MMF）或环磷酰胺（CYC）联合。
急性重型IIM-ILD或表现为弥漫性肺泡出血或组织机化性肺炎（OP）的ILD需大剂量的GC。抗氨酰基tRNA合成酶抗体阳性的抗合成酶综合征（ASS）患者对GC反应明显。GC主要用于急性炎症细胞渗出期的治疗，对纤维化的效果欠佳，常与免疫抑制剂联合使用。因长期GC治疗SSc-ILD有肾危象的危险，不支持在SSc-ILD中广泛使用，SSc-ILD一线治疗可选择MMF。
CYC用于进展期SSc-ILD及DM/PM-ILD，但由于白细胞减少和血尿等不良事件，建议静脉注射CYC治疗6～12个月，然后MMF或硫唑嘌呤（AZA）维持。MMF比CYC耐受性好且更安全。另外，环孢素（CsA）和他克莫司可作为难治性ASS-ILD的一线治疗。总之，GC与免疫抑制剂联合具有治疗CTD-ILD的重要价值，不仅可以弥补单药治疗的不足，还可提高患者的治疗效果，减轻不良反应。
02
抗纤维化治疗
2.1尼达尼布
尼达尼布（Nintedanib）是一种针对血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）通路的胞内酪氨酸激酶受体抑制剂。这些通路通过激活炎症细胞、刺激纤维增生和血管重建，参与ILD的病理学变化。在SSc动物模型中，尼达尼布靶向酪氨酸激酶受体，影响SSc肺纤维化的基本过程，降低纤维化的关键细胞－肌成纤维细胞的数量，降低血管壁厚度和减少闭塞血管数量，使扭曲的肺血管结构正常化。
而在临床试验中，一项III期双盲、随机、安慰剂对照研究（SEN-SCIS试验），52周随访，近半数患者同时接受MMF治疗，Nintedanib+MMF组的FVC变化率为－40.2mL/年，安慰剂+MMF组为－66.5mL/年；单纯尼达尼布和单安慰剂组患者相应的年下降率分别为63.9mL和.3mL。另外一项临床试验（IN-BUILD）也强调了尼达尼布在进展性ILD中具有减慢FVC年下降率的作用。尼达尼布常见的不良反应是腹泻。美国食品药品管理局（FDA）已批准尼达尼布用于治疗SSc-ILD，但还需要进一步的研究来确定治疗的SSc-ILD类型，以及其他可适用的CTD-ILD。
综上，尼达尼布具有延缓肺功能恶化的重要作用，联合MMF治疗进展性SSc-ILD效果大于单药。
2.2吡非尼酮
吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）的化学式为5甲基-1-苯基-2-1氢吡啶酮，是一种生物合成分子，可下调转化生长因子（TGF）-β和肿瘤坏死因子（TNF）-α，抗炎抗纤维化，抑制胶原合成，减少成纤维细胞增殖。两项大型随机临床试验（CA-PACITY和ASCEND）显示PFD可减缓特发性肺纤维化（IPF）患者肺功能的下降。最常见的不良事件是皮疹和胃肠道症状。国内一例54岁SLE-ILD患者成功使用强的松和PFD进行治疗，干咳呼吸困难明显改善。
PFD联合MMF治疗SSc-ILD的16周的开放标签II期试验（LOTUSS）显示出可接受的耐受性。另一项研究中，19例CTD-ILD患者接受PFD治疗3个月，HRCT证实患者耐受性良好。所以，PFD是SSc-ILD、SLE-ILD患者新的治疗补充，其可能适用于更多类型的CTD-ILD。
造血干细胞移植
鉴于SSc-ILD的预后较差，缺乏靶向治疗，自体造血干细胞移植（HSCT）成为了一种潜在有效的细胞治疗方法。三项临床试验对比了HSCT与CYC的疗效。一项美国的单中心研究（ASSIST试验）结果显示，与静脉注射CYC6个月相比，HSCT在改善FVC和减少肺病变体积方面更为有效。
欧洲和加拿大的一项多中心研究（ASTIS试验）比较了例早期弥漫性SSc患者ILD的HSCT和CYC脉冲治疗。第一年，HSCT治疗相关的死亡率增加（8例死亡；10.1%），HSCT相关的死亡的主要原因为感染；但长期无事件生存率和总生存率得到显著改善。在两年的随访中，HSCT治疗显著改善了肺活量。这两项试验均采用非清髓性自体造血干细胞移植。
而北美多中心研究（SCOT试验）进行了全身照射的骨髓消融术，然后用CD34+选择性自体移植物重建，与CYC治疗1年进行比较，SSc患者获得了长期的益处，治疗相关的死亡和移植后使用DMARDs的比率低于非清髓性移植。EULAR的最新指南推荐，HSCT适用于有器官衰竭风险的中度快速进展的SSc-ILD患者，并建议在专门的治疗中心进行移植。
其他治疗
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）建议用于严重的难治性ILD，或对免疫抑制剂有禁忌的患者。血浆置换对急性加重的CTD-ILD也有积极作用。
肺移植是终末期CTD-ILD患者最后的选择。加拿大1例肺结节病伴急性加重呼吸衰竭的患者，通过机械通气或膜外氧合成功过渡35天直到移植手术，术后5个月一般状态良好。但回顾性分析提示，肺移植后的患者生存率没有明显改善。
一些关于IPF患者补充氧和肺康复的研究，发现肺功能的锻炼对呼吸困难和生活质量的改善有短期益处。运动干预包括步行、上下肢力量训练和呼吸运动训练。吸氧是否可改善呼吸困难和呼吸运动能力存在争议。
展望
CTD导致的ILD的确切机制仍不清楚，尚未与不同CTD间的致病机理相结合。一项研究分析了单核细胞群在ILD肺组织中的表型以及它们从血液到肺的募集过程，对19例CTD-ILD患者和22例对照者的血液和肺组织标本进行免疫荧光和流式细胞术检测单核细胞的定位和丰度。结果表明：（1）与对照组相比，ILD组循环单核细胞增加；（2）组织中单核细胞的丰度与肺功能呈负相关；（3）ILD患者血浆和肺组织中，膜结合型趋化因子（主要包括CCL2和CX3CL1）浓度均升高。这些趋化因子与纤毛支气管上皮细胞共定位，产生向肺的趋化梯度，从而驱动CX3CR1+巨噬细胞向肺迁移，活化的单核/巨噬细胞在组织修复失调中起着关键作用，使局部纤维化过程得以持续。
其他研究发现，在SSc患者单核/巨噬细胞激活，分泌CCL18增加。CCL18可激活淋巴细胞，在机体免疫应答和炎症反应中发挥重要作用，诱导肺成纤维细胞胶原的合成，进而促进肺纤维化，导致肺功能下降，血清中CCL18浓度明显升高与肺纤维化重塑相关。此外，在活化的巨噬细胞上还有叶酸受体-β的表达。在博莱霉素（BLM）诱导的ILD小鼠模型中，肺内叶酸受体-β的表达，比对照组增加了3～4倍。其水平的高低与肺重塑及疾病严重程度显著相关。因此，单核/巨噬细胞活化和相关受体的表达及趋化因子有望成为CTD-ILD治疗的新靶点。
溶血磷脂酸（LPA）是一种小型生物活性脂质介质，在小鼠模型中对肺和真皮纤维化的发展具有重要作用。LPA1受体拮抗剂，针对早期SSc患者的II期（SAR）临床试验表明，其可降低改良的Rodnan皮肤评分，并且具有良好的安全性和潜在的临床疗效。另外，在IPF患者中开展的IIa期研究中发现，产生LPA酶的自分泌运动因子（ATX）的抑制剂（GLPG）具有阻断肺纤维化的作用，并耐受性良好。
另外，一些动物实验也使ILD的治疗充满希望。芳烃受体（AhR）信号被色氨酸衍生物等多种配体激活后可引起自身免疫反应。在博莱霉素诱导肺纤维化小鼠模型研究中发现，腹腔内注射天然AhR配体的实验组小鼠的可溶性胶原含量显著低于对照组，CD4+Foxp3+调节性T细胞（Tregs）的数量明显升高，CD4+IFNγ+和γδ+IL-17A+T细胞减少，而T、B、NK细胞总数未受影响。AhR信号的刺激通过增加Treg和抑制T细胞亚群来减轻肺纤维化。其他新的抗纤维化药物治疗SSc-ILD，包括内皮抑素-1衍生肽及单克隆CTGF抗体尚在研发阶段。
总结
本综述中引用的研究，多数关于SSc-ILD，且临床试验较成熟，而其他CTD的前瞻性研究少，所以可以将SSc-ILD的经验扩展至多数CTD-ILD。判断患者的病情需考虑临床和功能损害、生理或影像学进展、潜在CTD或其他合并症、患者年龄和ILD病程以及长期治疗和监测。对早期CTD-ILD应密切观察，定期行HRCT或PFTs，可以有效地判断肺功能受损。但是，仍需要更多的临床研究来探索新的方法以区分稳定性或进展性ILD。
治疗方面，糖皮质激素及免疫抑制剂在临床中应用相对广泛。抗纤维化药物特别是尼达尼布和比菲尼酮已成为CTD-ILD有前途的治疗选择。造血干细胞移植及有效的肺功能训练等治疗有望使更多难治性重型患者受益。根据CTD-ILD发病机制及不同药物功能特点的深入研究，巨噬细胞及其活化受体、趋化因子、CD4+Foxp3+Treg细胞、生物活性介质、AhR信号通路等途径的抑制可为CTD-ILD的治疗提供新的思路。新的治疗靶点逐渐涌现，并在未来显著改善患者的预后。
文章来源：张超艺,傅自力.结缔组织病相关间质性肺病的治疗进展[J].临床肺科杂志,,26(03):-.
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来源：免E学苑
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