奇怪系列（52）
当系统性红斑狼疮
遇上皮下钙化
病史介绍患者女，32岁。因“面部皮疹5年，手指坏疽2月”于年5月12日入院。
现病史：
1）5年前，患者无明显诱因出现面部红斑，伴脱发，伴双手掌指关节疼痛，于外院诊断系统性红斑狼疮，予以激素、吗替麦考酚酯、羟氯喹治疗后好转，出院后规律随访。
2）1年余前，患者因新冠疫情未就诊，自行停用吗替麦考酚酯、泼尼松，随后患者面部红斑再发，并出现口腔溃疡，双手雷诺现象，双侧大腿网状青斑，多关节疼痛（双侧近端指间关节2-5、双膝关节、双侧肘关节），患者未诊治。
3）2月前，患者上述症状加重且出现大腿溃疡、右手第3、5末端指节及左手第1、2、3末端指节的局部干性坏疽，伴腹胀、双下肢水肿、全身多发皮下结节。患者就诊于院外，完善相关检查后考虑诊断系统性红斑狼疮、皮肤溃疡伴感染，予以莫西沙星抗感染治疗14天（4.24-5.8），环磷酰胺mg静滴（4.25、5.4），甲泼尼龙40mgqd（4.24起）、羟氯喹0.2gbid（4.24起），吗替麦考酚酯0.5gbid（4.26起）治疗后患者病情有所好转。患者为求进一步诊治，遂来我院，我院门诊以“系统性红斑狼疮”收入我科。
既往史：
有高血压病史2月，服用替米沙坦40mgqd+苯磺酸左氨氯地平片2.5mgqd降血压治疗，血压控制可。余无特殊。
个人史：
已婚，未育。末次月经时间：.3.25，月经不规则。余无特殊。
家族史：
无特殊。
查体：
生命体征平稳。全身皮肤粘膜无*染，双手掌散在红色皮疹，压之不褪色，右手第3、5及左手第1、2、3末端指节干性坏疽。双侧大腿可见网状青斑。左侧大腿外侧面可见一大小约3.0cm×1.5cm的溃疡，深约0.4cm，周边红肿，表面有少许脓性分泌物。胸腹部、双大腿、臀区可触及多发皮下结节、质硬。心肺听诊阴性，腹部膨隆，移动性浊音阳性，无腹部压痛，无腹部反跳痛，未触及肝，未触及脾，双下肢轻度凹陷性浮肿。
皮肤溃烂
网状青斑
手干性坏疽
入院考虑诊断：
1.系统性红斑狼疮
2.皮肤溃疡伴感染
3.手干性坏疽
4.皮下多发结节:钙化？其他？
5.高血压
辅助检查：
1）生化常规：
血图：Hb81g/L↓，PLT72×/L↓。
网织红细胞计数：网织红细胞百分比2.08%↑。
尿液：隐血+1，蛋白+3。
尿蛋白定量mg/24h。
电解质肾功血糖：尿素14.24mmol/L↑。
肝功，血脂：总蛋白47.7g/L↓，白蛋白22.3g/L↓，甘油三酯1.80mmol/L↑。
甲功：TSH6.μIU/ml↑，血清游离T31.9pmol/L↓，血清游离T48.8pmol/L↓，甲状腺球蛋白抗体.1IU/ml↑，甲状腺过氧化物酶抗体45.0IU/ml↑，血清反T30.12ng/ml↓。
心肌酶谱、BNP、凝血象、乙肝丙肝、艾滋梅*、粪便检查、D-二聚体、ESR未见明显异常。
2）腹水：常规：李凡它蛋白定性微量，细胞总数.0×/L。生化：白蛋白6.0g/L↓，球蛋白6.3g/L↓，乳酸脱氢酶55U/L↓，腺苷脱氨酶2.58U/L↓。
3）感染指标：PCT0.ng/ml↑。分泌物培养：金*色葡萄球菌。torch1、EB病*DNA、巨细胞病*DNA、结核相关指标未见明显异常。
4）肿瘤标志物：甲胎蛋白、癌胚抗原阴性。
5）免疫：
免疫球蛋白补体：免疫球蛋白IgM0.g/L↓，补体C30.47g/L↓。
ANA：1:胞浆颗粒型。
抗核抗体谱：抗RNP/sm阳性+++，抗Sm阳性+++，抗SSA阳性+++，抗Ro-52阳性+++，抗核小体抗体阳性++。
自身抗体：ds-DNA.2IU/ml↑。
类风湿因子、类风关抗体谱、血管炎抗体谱、肌炎抗体谱、抗人球蛋白试验、抗β-2糖蛋白抗体、抗凝脂综合征抗体谱、狼疮抗凝物阴性。
6）骨髓：涂片：粒系成熟加速。活检：骨髓增生活跃。
7）影像学检查：
①彩超
·心脏彩超：1、左心增大2、肺动脉增宽3、三尖瓣轻度关闭不全4、左室舒张功能减低。
·甲状腺：甲状腺左侧叶等回声结节，TI-RADS4a类；
·布加综合征彩超：下腔静脉、肝静脉未见异常。
·腹水定位：腹腔大量积液。
②骨盆片：骨盆周围高密度影。
③胸+全腹部CT:1.左肺、右肺中上叶少许纤维灶。2.腹腔积液。3.胸腹部皮下软组织肿胀并软组织钙化。
胸部皮下钙化
腹部皮下钙化
臀区皮下钙化
目前诊断：
1.系统性红斑狼疮累及皮肤、血管、血液系统、肾、浆膜腔
2.皮肤溃疡伴感染
3.手干性坏疽
4.皮下钙化（营养不良性）
5.甲状腺功能减退桥本甲状腺炎
6.腹腔大量积液
7.低蛋白血症
8.高血压
9.甲状腺结节
治疗：
在积极抗感染同时给予甲泼尼龙、吗替麦考酚酯、羟氯喹、巴瑞替尼调剂免疫，同时使用优甲乐治疗甲状腺功能减退，替米沙坦、苯磺酸左氨氯地平片控制血压，前列地尔改善微循环、反复抽腹腔积液治疗后患者病情好转，24小时尿蛋白减少（mg/24h）、皮肤溃疡逐渐愈合，仅有少量腹水，好转出院。
疑惑:该患者皮下钙化的原因是什么呢？
（该患者钙磷代谢正常、肾功能正常）
1.皮肌炎
支持点为：患者有免疫病基础，皮肤血管炎重，有皮肤溃疡，皮肌炎特别是抗MDA5抗体阳性及抗NXP2抗体阳性容易出现皮下钙化；
不支持点：患者无肌无力、肌痛表现，心肌酶谱正常，肌炎抗体谱阴性。
2.系统性红斑狼疮
支持点为：该患者明确诊断系统性红斑狼疮，病程较长，且停药时间久，病情控制不佳，现狼疮活动，故该患者皮下钙化考虑与系统性红斑狼疮病情控制不佳相关。
皮下钙化知识小结概念：皮肤钙化是指不可溶的钙盐在皮肤和皮下组织中沉积。
分类：根据钙沉积的病因，皮肤钙化有5种类型：营养不良性、转移性、特发性、医源性和钙化防御。
1.营养不良性皮肤钙化：
营养不良性皮肤钙化最常见，由局部组织损伤导致，这种类型的患者全身钙磷代谢正常。组织结构的改变、血管化的减少、缺氧、老化过程引起的改变和遗传倾向可能参与了皮肤钙沉积的形成。其特征是组织损伤导致死亡细胞释放磷酸盐结合蛋白，磷酸盐结合蛋白结合磷酸盐并导致钙化；组织损伤也会导致慢性炎症和血管缺氧，高线粒体钙和磷酸盐水平被释放，进一步导致晶体形成和细胞坏死。肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6、IL-1B促进钙盐的形成。钙盐常由羟基磷灰石和无定形磷酸钙组成。
特点：最常见于有基础风湿免疫病的患者，但也可发生于脂膜炎、迟发性皮肤卟啉病、遗传性皮肤病、皮肤肿瘤、局限性创伤或感染（盘尾丝虫病、囊虫病）患者。基础疾病会影响其临床表现。常见导致营养不良性皮肤钙化的风湿免疫病有：
1)系统性硬化症：常见于局限型或CREST(钙化、雷诺现象、食管动力障碍、肢端硬化和毛细血管扩张)综合征患者。抗着丝粒抗体阳性患者的皮肤钙化可能更明显。
2)皮肌炎：抗NXP2、抗MDA5抗体阳性的患者更易出现皮肤钙化。但是该患者无肌炎表现，且肌炎抗体谱阴性。
3)系统性红斑狼疮：皮肤钙化在系统性红斑狼疮(SLE)患者中比在系统性硬化症和皮肌炎患者中要少见。文献报道SLE相关皮肤钙化以女性为主，通常在SLE起病后9.8年左右发生，发病年龄为30-70岁，发病率低，是SLE的罕见并发症。这类皮肤钙化大多无症状，一般是在放射影像学检查中偶然发现的。钙化最常见于病程较长的患者，常与病情控制不佳相关，最常见的部位是臀部和四肢。它的特点是存在大小不一的结节，质硬，有的可移动，有的附着在深部，可能会形成斑块，还可能会自发溃烂，释放出内含物（一种由钙盐组成的白色硬化物质）；除了皮肤，还可能影响筋膜和肌肉，导致肌无力、肌痛等。该患者诊断SLE，且排除其它原因导致的皮下钙化，因此考虑由SLE导致。
4)其他结缔组织病：罕见，如重叠结缔组织病、未分化结缔组织病和混合性结缔组织病患者。
2.转移性皮肤钙化：
病因是钙或磷代谢异常，导致钙沉积在皮肤和皮下组织中。可见于慢性肾衰竭、维生素D过多症、乳碱综合征、Albright遗传性骨营养不良(1a型)、肿瘤和结节病；
3.特发性皮肤钙化：
没有任何基础组织损伤和代谢障碍时发生的皮肤钙化。可见于阴囊特发性钙化、表皮下钙化结节和肿瘤样钙质沉着症。
4.医源性皮肤钙化：
钙盐沉积于皮肤是对其他疾病进行医疗干预所发生的副作用。这种现象最常发生在静脉用葡萄糖酸钙、氯化钙或含磷的溶液外渗后，通常表现为静脉穿刺部位皮温升高伴压痛性肿胀。
5.钙化防御：
表现为中小血管的钙化，特别是真皮或皮下组织的血管，可继发出现网状青斑、皮肤紫癜、皮肤坏死。
临床表现：
轻重不一，可以是影像学检查偶然发现，也可以是皮下结节或斑块，可形成溃疡、排出白色石灰样物质，可伴有疼痛或功能损害，外生性病变或溃疡区域明显，关节处钙化常可引起疼痛并可继发肌肉萎缩或关节挛缩。
实验室检查：
生化常规：电解质、肝肾功、维生素D、甲状旁腺激素、心肌酶谱。
免疫：抗核抗体、自身抗体2项、抗核抗体谱、免疫球蛋白补体、肌炎抗体谱等。
影像学：X射线、皮肤超声、骨显像、CT和MRI。
活组织检查：皮肤活检。
治疗：
1.营养不良性皮肤钙化：
（1）一般治疗：避免创伤，戒烟，减少压力和暴露在寒冷中。
（2）基础疾病治疗：治疗基础疾病，如糖皮质激素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等治疗风湿免疫病。
（3）药物治疗：可能有效。
地尔硫卓，钙通道阻滞剂，它减少钙进入细胞。
氢氧化铝，一种口服磷酸螯合剂，减少肠道对磷酸盐的吸收，有助于逆转与钙沉积相关的沉淀反应。
双膦酸盐，它阻止了促炎细胞因子的释放，也降低钙的周转和再吸收。
其他：秋水仙碱、人免疫球蛋白、华法林、米诺环素、头孢曲松、丙磺舒等。
（4）局部治疗：局部使用硫代硫酸钠注射。
（5）手术治疗：小的和局部的病变是很好的选择。
2.转移性皮肤钙化：主要发生在慢性肾脏病患者中，治疗重点是纠正基础的钙磷代谢障碍。
3.特发性皮肤钙化：如果期望治疗，可以选择手术切除钙沉积。
4.医源性皮肤钙化：保守治疗，通常会在几个月内自行消退。
5.钙化防御：治疗需要多种方法联合，包括伤口护理，疼痛控制，及时治疗感染，纠正血浆中的钙磷浓度异常，避免局部组织创伤，以及其他干预措施。
总结
1.系统性红斑狼疮为慢性风湿免疫性疾病，应正规治疗，坚持随访，切勿自行减药、停药以免疾病复发、加重；
2.系统性红斑狼疮并发皮下钙化罕见，多出现在系统性红斑狼疮病情较重患者中，需加强基础疾病的管理，综合治疗，以改善患者的长期生活品质及预后。
参考文献
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[5]NadineReiter,LailaEl-Shabrawi,et,al.CalcinosiscutisPartI.Diagnosticpathway.JAmAcadDermatol;65:1-12.
END作者介绍：*冬梅重庆医院
风湿免疫科医师
毕业于重庆医科大学
硕士研究生
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