间质性肺疾病（ILD）是一大组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的异质性疾病，也称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）。ILD病因复杂，包括多个病种，通常分为已知病因[如环境暴露、药物*性和结缔组织病（CTD）等]和未知病因[如特发性间质性肺炎（IIP）]，其诊断和治疗面临诸多困难。ILD主要病理学特征为不同程度的肺泡炎和肺纤维化，不同类型ILD在发病机制、影像和病理表现、治疗反应和预后方面存在明显异质性。当缺乏有效治疗时，多数ILD可发展为弥漫性肺纤维化，导致肺组织结构破坏、弥散功能障碍，逐渐出现呼吸衰竭而死亡。近年来，随着在特发性肺纤维化（IPF）治疗中取得突破，进一步拓展了抗纤维化药物在其他类型纤维化性ILD的治疗应用。此外，对于ILD的临床分类、疾病行为和早期诊断等方面也有了新的认识。
一、IPF的抗纤维化治疗
IPF是ILD最具代表性的类型，组织病理学和（或）影像学表现为普通型间质性肺炎型（UIP），确诊后中位生存期仅2~5年。既往观点认为慢性炎症是IPF发病的主要启动因素，糖皮质激素、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸（NAC）的三联疗法曾在临床广泛应用，旨在通过抑制免疫炎性反应来延缓肺纤维化的发展。年发表的PANTHER-IPF研究先期结果否定了该三联疗法在IPF中的疗效，而且该疗法增加了IPF的病死率和住院率。在年IPF国际治疗指南中，强烈不推荐NAC+激素+硫唑嘌呤的联合疗法。
此外，包括抗凝药物华法林、内皮素受体拮抗剂安倍生坦、马西替坦和波生坦、磷酸酯酶5抑制剂西地那非和单靶位酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼等诸多药物，在IPF治疗的随机对照试验（RCT）研究中均告失败。
随着对IPF发病机制的深入理解，逐渐认识到IPF是由于反复肺泡上皮受损启动的持续纤维化过程，并不依赖于炎症反应。因此IPF的治疗从抗炎转向靶向纤维化过程。两种抗纤维化药物吡啡尼酮和尼达尼布延缓IPF病情进展的作用已被多项临床研究证实，并被全球多个国家批准用于IPF的治疗。年IPF国际治疗指南和IPF诊断和治疗中国专家共识均推荐吡非尼酮和尼达尼布用于治疗轻中度肺功能障碍的IPF患者，这标志着IPF的药物治疗迈上了新台阶。
二、抗纤维化药物拓展应用于进展性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）的治疗
除了IPF，有20%~30%的其他类型ILD患者中也会出现逐渐进展的肺纤维化，包括结缔组织病相关性ILD（CTD-ILD）、纤维化型非特异性间质性肺炎（NSIP）、慢性过敏性肺炎（HP）、结节病、机化性肺炎、职业相关性ILD和无法分类的ILD。这些疾病具有进展性纤维化的共同特征，导致肺功能下降和死亡风险增加，因此提出用术语“进展性纤维化性ILD”（PF-ILD）用于描述具有类似临床表型的ILD。PF-ILD在临床行为和纤维化发展的病理生理机制上与IPF存在共性之处，因此在临床研究中将抗纤维化药物拓展应用于非IPF的PF-ILD的治疗，结果令人鼓舞。
INBUILD研究纳入了例初始治疗24个月后仍持续进展的非IPF的纤维化性ILD患者，包括了慢性HP、纤维化型NSIP、不能分类的ILD、CTD-ILD、环境或药物暴露相关ILD。尼达尼布（mg，2次/d）治疗52周，相比安慰剂组能显著延缓用力肺活量（FVC）下降（-80.8ml比-.8ml，P0.），亚组分析显示，尼达尼布可以减缓各种类型PF-ILD患者的肺功能下降率。
ILD是系统性硬化病（SSc）患者死亡的关键驱动因素，SENSCIS研究显示尼达尼布可延缓SSc-ILD患者的疾病进程，接受尼达尼布治疗52周的SSc-ILD患者肺功能年下降率较安慰剂组降低了43.8%，绝对值相差40.95ml/年（P=0.）。
目前尼达尼布治疗PF-ILD和SSc-ILD的适应证已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。
近期发表的一项Ⅱ期临床研究结果提示，对于不能分类的进展性纤维化性ILD，吡非尼酮治疗24周现场肺活量测定法测量的FVC下降较安慰剂组显著延缓（-17.8ml比-ml，P=0.）。此外，目前正在进行吡非尼酮治疗非IPF的纤维化性ILD的随机、双盲、安慰剂对照、平行的Ⅱ期临床研究（RELIEF研究）。
目前对于如何定义PF-ILD的疾病进展尚未达成共识，不同临床研究标准不一。临床上PF-ILD的进展反映在CT显示的纤维化病灶增加，FVC和一氧化碳弥散量（DLCO）下降，症状恶化、生活质量下降和早期死亡。FVC的绝对值及相对改变（ml/年或个人预计值%/年）是评估PF-ILD的最常用参数，FVC年下降≥10%是PF-ILD患者死亡的预测因素。INBUILD研究将PF-ILD定义为初始治疗后24个月内FVC相对下降≥10%；或符合FVC相对下降5%~10%、症状恶化和影像学进展其中的两条。需要注意的是，进展性纤维化的表型意味着尽管采用了充分的初始治疗，肺纤维化仍进行性发展。但判断PF-ILD疾病进展所需的合适时间窗尚不明确，不同临床研究中界定为6~24个月不等。
三、HP的新分类