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尼达尼布成为目前全球唯一获批IPF、SSc-ILD和具有进行性表型的PF-ILD三大适应症的药物，以其卓越的临床疗效和安全性获得了国际和国内指南的一致推荐，在ILD疾病领域不断实现新突破，为越来越多罹患纤维化性ILD的患者带来生存希望。
间质性肺疾病（ILD），亦称作弥漫性实质性肺疾病，是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称[1]。ILD包含多种可能导致肺纤维化的疾病，可分为5大类：与不同原发病相关的ILD、与环境暴露相关的ILD、由药物或非法药物或辐射引起的ILD、结缔组织病（CTD）相关的ILD以及特发性间质性肺炎（IIP）[2-3]。考虑到其涵盖疾病的数量、罕见性、诊断的不确定性以及目前有限的治疗选择，这仍是一个明显未满足医疗需求的临床领域。许多ILD会表现出慢性进行性纤维化的特点，尽管针对这些纤维化性疾病已经引入了包括抗炎治疗和免疫抑制剂治疗在内的各种疗法，但迄今为止还没有一种治疗方法显示出足够好的疗效。鉴于纤维化、随之而来的肺结构重塑以及肺功能下降是这些疾病的共同特征，抑制纤维化的进展被认为是一种潜在有效的治疗方法[3]。内容提要：在间质性肺疾病中，除IPF以外的其他ILD也可能会发展为进行性纤维化表型(PF-ILD)，抗肺纤维化疗法可能实现异病同治的效果；多靶点酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布在《新英格兰医学杂志》相继发表了五大关键研究结果，成为全球唯一获批IPF、SSc-ILD和具有进行性表型的慢性纤维化性ILD（即PF-ILD）三大适应症的抗纤维化药物；目前尼达尼布已成功进入全国医保，预示着尼达尼布将造福于更多中国纤维化性ILD患者。从IPF到PF-ILD的概念演变特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的疾病，最常见的是慢性进行性纤维化性ILD，通常会发展为呼吸衰竭和死亡[1]。由于其5年生存率不足30%，低于大部分癌症，所以也被称为“不是癌症的‘癌症’”[4]。在过去的几十年里，ILD领域一直注重研发能够延缓IPF进展的新疗法，从而促进了抗纤维化药物的获批，而许多其他类型的ILD也可能会发展为PF-ILD（图1），却仍主要使用未获批的药物治疗（主要是激素和免疫抑制剂）[2,5]。患者出现进行性肺纤维化与呼吸道症状恶化、肺功能及生活质量下降和早期死亡有关，且不依赖于其ILD诊断分类，预后与IPF相似[2]。图1.各类型ILD的患病率及其发展为进行性纤维化表型的概率事实上，不同ILD具有异质和重叠的起始通路，但在疾病晚期阶段共有的下游通路可能被激活并维持复杂的相互作用，从而导致成纤维细胞激活并分化为肌成纤维细胞，进一步促进纤维生成[2]。因此，抗纤维化疗法可能实现异病同治的效果。靶向抗纤维化药物尼达尼布应运而生自s至今，ILD药物的研发之路曲折前行。20世纪，由于糖皮质激素未能有效改善IPF患者生存期[6-9]以及泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的细胞*性[10]等问题，国内外指南不再推荐糖皮质激素/硫唑嘌呤治疗[1,11]，传统抗炎/免疫治疗逐渐退出历史舞台。21世纪初，IFNγ、华法林、波生坦、西地那非和伊马替尼等多种药物治疗IPF的临床研究均以失败告终[12]。1年，血管生成抑制剂尼达尼布最早研发用来治疗癌症，在尼达尼布临床开发的过程中，逐渐认识到抑制酪氨酸激酶在治疗IPF患者中的潜力，从此抗纤维化治疗时代拉开帷幕。尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于PDGF、FGF和VEGF受体（图2）以及多种非受体酪氨酸激酶（Src家族、Lck、Lyn和Flt-3）。可阻碍纤维细胞迁移和分化为成纤维细胞、成纤维细胞增殖和活化、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化和胶原沉积。体外研究表明，尼达尼布还通过抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）发挥抗炎作用。此外，尼达尼布可阻碍单核细胞向促纤维化型巨噬细胞极化。这些多效性可以解释尼达尼布在纤维化性肺疾病中的疗效[5]。图2.尼达尼布通过靶向作用于酪氨酸激酶受体，阻断导致肺纤维化的下游信号激活尼达尼布的五大研究“四登”《新英格兰医学杂志》，相继获批三大适应症1
尼达尼布治疗IPF（TOMORROW、INPULSIS-1和INPULSIS-2研究）基于尼达尼布的靶向抗纤维化作用机制，年和年相继在IPF患者中开展并完成了具有里程碑意义的TOMORROW研究[14]和INPULSIS研究[15]。TOMORROW研究是一项针对尼达尼布治疗IPF的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的II期剂量探索性试验，确定了mgbid作为尼达尼布的治疗剂量。基于TOMORROW研究结果，包括INPULSIS-1和INPULSIS-2、INJOURNEYTM、INMARKTM和INSTAGETM等在内的后续大型研究相继开展。INPULSIS研究是两项重复的随机、双盲、为期52周的临床III期研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2），共纳入例IPF患者，主要研究终点为患者的用力肺活量（FVC）年下降率。TOMORROW、INPULSIS-1和-2三项研究均于《新英格兰医学杂志》发布研究结果，结果显示尼达尼布mgbid可一致性减缓IPF患者的FVC年下降率（图3）[14,15]。图3.TOMORROW和INPULSIS研究中IPF患者的FVC年下降率（ml/年）基于以上研究，尼达尼布成为全球首个也是目前唯一作用机制明确、获批用于治疗IPF的创新靶向药物。年起，尼达尼布相继在70多个国家和地区获批用于治疗IPF，并于年9月在中国获批上市。年美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会（ATS/ERS/JRS/ALAT）的IPF诊治指南[11]，年特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识[1]，年法国特发性肺纤维化的诊断和管理（更新版）实践指南[16]，年韩国间质性肺疾病诊断和管理指南[17]等多个国内外指南/共识均推荐尼达尼布用于治疗IPF。2
尼达尼布治疗SSc-ILD（SENSCIS研究）系统性硬化病（SSc）是一种罕见的异质性自身免疫性疾病，其特征是免疫功能失调，微血管损伤和器官纤维化[18]。ILD是SSc的常见表现，往往发生在疾病早期[19]。基于尼达尼布的抗纤维化作用及在IPF中的治疗表现，在SSc-ILD患者中开展了SENSCIS研究，该研究于年发表于《新英格兰医学杂志》并在ATS国际会议上公布研究结果。研究表明，与安慰剂相比，尼达尼布可使SSc-ILD患者的FVC年下降率（ml/年）显著减缓44%（P=0.），延缓SSc-ILD疾病进展（图4）[20]。图4.SSc-ILD患者在52周内的FVC年下降率（ml/年）SENSCIS研究结果的公布标志着针对SSc-ILD的治疗取得了突破性进展，因此尼达尼布相继于年9月、年4月以及6月在美国、欧洲和中国获批用于治疗SSc-ILD。尼达尼布是全球首个也是目前唯一获批上市的SSc-ILD治疗药物。年SSc-ILD欧洲专家共识推荐尼达尼布作为SSc-ILD起始或升级治疗的有效选择[21]。3
尼达尼布治疗PF-ILD（INBUILD研究）作为首个针对不同类型PF-ILD患者的大型临床试验，INBUILD是一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的III期试验，在15个国家/地区(包括中国)的个研究中心开展，评估尼达尼布治疗PF-ILD患者的有效性和安全性，INBUILD研究结果于年发表于《新英格兰医学杂志》[22,23]。该研究纳入了广泛的非IPF的PF-ILD患者，包括慢性过敏性肺炎（HP），自身免疫性疾病相关ILD，特发性非特异性间质性肺炎，未分类的IIP和其他ILDs患者。INBUILD研究证实，尼达尼布可使PF-ILD患者的FVC年下降率显著减缓57%（图5）[23]。图5.PF-ILD患者在52周内的FVC年下降率（ml/年）尼达尼布是目前唯一获批具有进行性表型的PF-ILD适应症的药物，已于年12月在中国获批，这也是尼达尼布在中国获批的第三个适应症。虽然目前缺乏PF-ILD相关的指南共识，但George等人在《柳叶刀-呼吸医学》[24]，WijsenbeekCottin在《新英格兰医学杂志》发表的观点均建议在诊断为进行性纤维化性ILDs时即开始使用尼达尼布治疗。截至目前，基于尼达尼布的五大关键研究，已发表了超过33篇期刊文献，涵盖其研究设计、开放延展试验、预设的亚组分析、事后分析和汇总分析等，据Google学术统计，总引用次数超过次！图6.尼达尼布的重要里程碑事件总览年12月尼达尼布成功进入国家医保目录IPF和SSc-ILD是首批被中国*府列为罕见病的间质性肺疾病，目前尚存在未满足的巨大医疗需求。年12月28日，国家医保局公布了年医保目录药品谈判结果，尼达尼布被纳入全国医保目录，将于年3月1日起正式施行，更多中国间质性肺疾病患者将从尼达尼布的抗纤维化治疗中获益。总结间质性肺疾病迎来了抗纤维化治疗的新时代，随着从IPF到PF-ILD疾病认知的改变，尼达尼布成为全球唯一获批IPF、SSc-ILD和具有进行性表型的PF-ILD三大适应症的药物，以其卓越的临床疗效和安全性获得了国际和国内指南的一致推荐，在ILD疾病领域不断实现新突破，为越来越多罹患纤维化性ILD的患者带来生存希望。参考资料：[1]中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.;39(6):-.
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