病例资料
病史
一般情况：WSN，，男，76岁，.11.1-23主诉：腹泻伴呕吐1天，胸部不适40分钟现病史：患者1天前因便秘自服“导泻药-舒缓胶囊”4粒后出现腹泻5次，为稀水样*便，伴呕吐2次胃内容物。40分钟前出现胸部不适、精神萎靡，具体性质无法描述，家属急送至我院，急诊监护血压64/42mmHg，心率35次/分，予阿托品、异丙肾上腺素、平衡液应用后拟“休克原因待查”按心内科患者收入ICU。病程中患者神清，精神萎靡，无发热、咳喘，无胸痛、腹痛、腹胀，无呕血、黑便。既往史：“高血压病”史10年，平素服用“倍他乐克、氨氯地平、依那普利”控制血压一般，1月余前于外院行“腹腔镜下右侧肾上腺肿瘤切除术”，术后血压正常。否认“糖尿病、冠心病、肺病”史。体格检查：BP65/41mmHg，体型中等，神清，精神萎靡，库欣体征（-），双侧瞳孔等大同圆，直径3.5mm，对光反射迟钝，双肺呼吸音清，啰音未及，心率49次/分，律齐，腹平软，双下肢无水肿，四肢肌力肌张力正常，病理征（-）。辅检：心电图示心率35次/分，病态窦房结综合征。初步诊断：休克待查：心源性？血容量不足？病态窦房结综合征诊疗经过
告病情危重，监护、吸氧、锁骨下深静脉置管，予多巴胺联合去甲肾上腺素、异丙肾上腺素持续泵入、快速扩容、维持电解质平衡，血压维持90/50mmHg，CVP3-4cmH2O之间，同时完善辅助检查。入院当日（-11-1）腹部超声：胆囊壁水肿，腹腔积液，右上腹探及23mm液性暗区，下腹探及31mm液性暗区，肝胰脾双肾输尿管未见异常。胸腔超声：双侧胸腔积液，右侧深约33mm，左侧深约32mm。心脏超声：LVEF56%，各腔大小正常范围，静息状态下各节段室壁运动尚好，左室舒张功能减退，轻度二尖瓣、主动脉瓣关闭不全。静脉超声：双下肢深静脉、肝静脉及下腔静脉肝段未见异常。临床思维我科应邀会诊，患者家属未携带既往病例资料，叙述病情不清，肾上腺肿物性质不明。患者为单侧肾上腺手术后1月余，腹泻、呕吐1天后出现休克、高钾低钠等严重临床症状，考虑肾上腺危象可能性大。推测患者1月余前可能是因“肾上腺皮质醇腺瘤”行单侧腺瘤切除术（虽然该患者无典型库欣体征），但术后未行生理剂量糖皮质激素替代，应激（腹泻、呕吐）状态下发生肾上腺危象。图1皮质醇和醛固酮分泌的正常负反馈调节注：(A)下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。促肾上腺皮质激素(ACTH)由垂体前叶分泌，受促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素两种主要促分泌剂的影响，包括细胞因子在内的其他因素也起作用。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌受固有的昼夜节律和通过下丘脑作用的额外应激原的调节。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌被皮质醇抑制，强调了负反馈控制的重要性。(B)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。肾素是由肾小球旁细胞分泌的，取决于肾动脉血压。肾素将血管紧张素原转化为血管紧张素I，后者在肺部被血管紧张素转换酶(ACE)转化为血管紧张素II。血管紧张素刺激肾上腺醛固酮的合成，钾的胞外部分(ECF)对醛固酮的分泌有重要的直接抑制作用。AVP(抗利尿激素)；ANP(心钠素)。
注：醛固酮产生量由每个循环的输入决定。ACE，血管紧张素转换酶；Na+，钠离子。图2肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）和钾-醛固酮负反馈环从这些图表我们知道，HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）相对单纯，这条轴的主线—CRH-ACTH-F—三者之一任一出现异常会明显影响肾上腺皮质功能，而如果存在慢性长期影响的话，HPA轴恢复正常的时间会比较长。和人类有些类似，自我、家庭、友情、社会等支撑因素越多越稳固，个体的抗打击/恢复能力越强，越不容易奔溃，反之亦然。库欣综合征患者手术成功后，需要进行糖皮质激素替代治疗，直至HPA轴恢复正常，这一恢复过程一般在切除ACTH瘤约6-12个月后，以及单侧肾上腺（病变）切除术后约18个月，即肾上腺皮质醇瘤的HPA轴恢复时间相较垂体ACTH瘤总体更长。另外，在长期外源性糖皮质激素治疗的患者中（比如结缔组织病、哮喘），HPA轴解除抑制需要6-9个月，CRH的分泌在几周内逐渐恢复到正常，ACTH在几周内开始增加，并且水平高于正常，直至肾上腺类固醇合成恢复，这一过程与肾上腺皮质醇瘤术后相似。这些患者如果未予糖皮质激素替代，会出现肾上腺皮质功能不全的临床表现，如乏力、纳差、恶心呕吐、体重减轻、肌肉关节痛，甚至在应激状态下出现肾上腺危象。而肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)则不同，醛固酮生成的调节因素很多，包括循环血容量、血压、儿茶酚胺、血钾、血钠，它的“支撑系统”远较HPA轴强大。这就导致原发性醛固酮腺瘤分泌的过量醛固酮对对侧的肾上腺皮质球状带影响小，所以大多数的原醛术后患者无需盐皮质激素替代，这与库欣综合征患者术后有着显著的不同。所以，我们初次会诊时考虑该例患者为单侧肾上腺皮质醇腺瘤术后的可能性大，建议予氢化可的松50mg每日2次静滴，静滴前采血测ACTH、F、醛固酮、肾素。现在大剂量升压药泵入下仍血压不稳定，期待氢化可的松静滴后血压迅速回升，快速撤掉升压药。诊疗经过
出乎预料的是，氢化可的松静滴后血压无明显变化，仍需大剂量升压药才能勉强维持，治疗反应与皮质醇缺乏不同。氢化可的松应用前的激素测定显示随机皮质醇.48nmol/l，肾素高达.ng/l，而醛固酮只有79.ng/l。这都提示HPA轴似乎是完整的，而RAAS反应不足，存在明显的醛固酮缺乏，意味着患者的手术为单侧肾上腺醛固酮腺瘤手术，而非皮质醇腺瘤，随后患者家属从家中带来的出院记录证实了推测。随机ACTH、F、肾素、醛固酮测定出院记录注：出院记录显示患者手术前因高血压伴低血钾诊断原发性醛固酮增多症。临床思维评价HPA轴功能是否完好，需要诊断性试验来确定。基础血浆皮质醇和尿游离皮质醇经常在正常偏低范围内，并不能用来确定和排除皮质醇缺乏的诊断。然而，基础（非应激）皮质醇值＞nmol/l一定提示一个完好的HPA轴。临床实践中，所有怀疑有肾上腺皮质功能不全的患者应该行ACTH刺激试验，而不是等待不敏感的皮质醇节律，但是有肾上腺危象的患者除外，应立即给予积极治疗，刺激试验可在以后再做。标准剂量的ACTH兴奋试验（SST）诊断肾上腺皮质功能减退症安全、准确、可靠。给予药理学剂量外源性ACTH1-24（ug）进行兴奋试验，和天然的含有39个氨基酸的ACTH生物学活性相当。静脉或者肌肉注射，分别于注射前和注射后30、60分钟测定血清皮质醇浓度。兴奋后皮质醇峰值大于nmol/L(ug/L)定义为正常。胰岛素低血糖兴奋试验（ITT）也是一个选择，普通胰岛素（0.10-0.15U/kg）静脉注射后诱发出低血糖，每30分钟测定一次血清皮质醇浓度，至少监测分钟，皮质醇峰值＞nmol/l定义为正常。但是值得吐槽的是，虽然ACTH试验比较安全、易操作，但是我们在临床中，很难获得ACTH，所以无法行ACTH兴奋试验；同时怀疑肾上腺皮质功能减退的患者状态较差，目前的医患环境下，很少有医生愿意冒风险去做胰岛素低血糖兴奋试验，所以导致这两个用来判定HPA轴功能的试验均无法常规开展，真是大写的尴尬……而在危重病期间，许多因素使得HPA轴的检查变得复杂。严重疾病时皮质醇水平变化很大，难以定义适当反应。此外，皮质醇结合球蛋白（CBG）数量减少，导致游离/血清结合皮质醇比例增加，而且评价HPA轴功能的试验如胰岛素低血糖兴奋试验在危重状态下并不合适，因此，研究就只限于皮质醇基础水平或ACTH兴奋试验。近来的指南提议随机皮质醇低于nmol/l提示皮质醇缺乏，而如果超过nmol/l不太可能发生在HPA轴功能受损的患者中。中等皮质醇水平的患者应该行ACTH兴奋试验—在危重病人中，皮质醇增加小于nmol/l是一个独立的死亡预测因子。一项关于败血症休克病人的多中心随机临床试验显示皮质醇增加＜nmol/l的病人在给予糖皮质激素替代治疗后病死率显著改善。所以建议在危重疾病中皮质醇基础水平低或皮质醇水平中等但经兴奋试验增加幅度小的病人应该给予糖皮质激素替代治疗，并且在病人恢复后进一步检查确认HPA轴功能恢复至正常。所以，我们虽然已经知道本例患者是原醛术后醛固酮缺乏，患者随机皮质醇达.48nmol/l，我们依然建议继续应用氢化可的松50mg每日2次静滴至病情稳定，一是为了补充危重状态下可能存在的部分皮质醇缺乏（随机皮质醇未大于nmol/l，无法行SST或ITT），二是为了模拟部分盐皮质激素的升压作用。有人会说，既然该例患者是明确的醛固酮缺乏，那直接补充盐皮质激素就万事大吉了嘛。可是想象丰满现实骨感—又一个吐槽点：盐皮质激素氟氢可的松市面上也难以购买啊。但是，虽然买不到氟氢可的松，办法总还是有一点的，通过某种方式模拟氟氢可的松的作用就行了。在这之前，我们先来了解下——表观盐皮质激素增多症（AME）。图3表观盐皮质激素增多症的分类
图4皮质醇-皮质酮的分流注：对比11β-羟类固醇脱氢酶（11βHSD）的同工酶。11βHSD2是一种专门作用在经典的醛固酮靶组织的β-脱氢酶，用来从其他非选择性的盐皮质激素受体中清除皮质醇（比如肾脏）。灭活的皮质醇也存在于胎盘中。11βHSD1是一种体内的绝对优势的β-脱氢酶，它存在于许多组织中，可以提高局部细胞内的糖皮质激素的浓度，从而使得相对低亲和力的糖皮质激素受体对于腺体保持足够的暴露。
表观性盐皮质激素增多症（AME）是微粒体酶11βHSD2活性受损的结果，微粒体酶11βHSD2通常通过将皮质醇（cortisol，氢化可的松）转化为无活性的11-酮化合物灭活肾脏中的皮质醇。可的松是一种有效的盐皮质激素，当11βHSD2基因缺陷或其活性被阻断时，肾脏中会积聚高水平的可的松，其能自由结合无保护的盐皮质激素受体，引起高血压和低血钾。11βHSD2活性降低可能是遗传性的，也可能是继发于甘草活性成分甘草酸代谢物对酶活性的药理学抑制。先天性形式为罕见的常染色体隐性疾病，全世界发现的患者不到50人。先天性表观盐皮质激素过量通常出现在伴有高血压、低钾血症、低出生体重、发育不良、多尿和多饮以及生长不良的儿童中。由于摄入甘草而获得的表观盐皮质激素过量表现为高血压和低钾血症，当获得相关病史时，其原因变得明显。此外，异位ACTH综合征引起的库欣综合征相关的大量过度分泌的皮质醇超出11βHSD2的作用时，低钾血症性高血压可能是结果之一。由于先天性11βHSD2缺乏或抑制而导致盐皮质激素明显过量的患者的临床表型包括高血压、低钾血症、代谢性碱中*、低肾素、低醛固酮和正常血浆皮质醇水平。在24小时的尿液采集中，皮质醇与可的松（cortisone）的异常(高)比率可得到证实，这表明盐皮质激素明显过量。特征性的异常尿皮质醇-可的松代谢物谱反映了11βHSD2活性的降低；皮质醇与可的松的比率通常比正常值高10倍。脱氧皮质酮（DOC）水平在严重的ACTH依赖性库欣综合征中也可能升高，并导致该疾病中的高血压和低钾血症。既然没有氟氢可的松，那我们可以通过服用甘草类物质抑制11βHSD2的活性，模拟获得性表观性盐皮质激素增多症，纠正患者的低血压、低血钠和高血钾。注：研究显示服用甘草酸mg/d持续4周，收缩压非高血压人群增加5.6±7.9mmHg，高血压人群增加12.4±5.1mmHg；舒张压非高血压人群增加4.2±5.7mmHg，高血压人群增加9.1±4.5mmHg。甘草酸是甘草、一些咀嚼烟草和糖果食品的活性成分。甘草酸的安全剂量：敏感的个体50-mg/d，一般人群mg/d，安全剂量仅为10mg/d。复方甘草片每片含甘草酸7.3mg，说明书中推荐剂量为成人3-4片/次，一日3次，即每日甘草酸总剂量65.7-87.6mg，剂量颇大，长期服用可能存在严重副作用：高血压、低血钾、肾钠潴留、血容量增加和RAAS抑制（低肾素、低醛固酮）和代谢性碱中*——血钾通常在停用后1-4周恢复，血压通常在停用后1月内恢复，而RAAS在停药后4个月恢复。而本例患者我们恰恰是利用甘草酸的副作用，负能量变正能量，提升患者血压和血容量、保钠降钾。予复方甘草片4片tid（即相当于甘草酸.8mg/d）,后血压逐渐稳定，4天后停用静脉泵升压药，同时肾功能不全、高钾低钠纠正，遂转入我科病区抢救室继续诊疗。诊疗经过
患者转入病区后虽然低血压纠正，但是仍存在反复低血氧/脉氧、持续胸腔积液、低蛋白等情况，继续诊疗1周后转入普通病房，再1周后病情稳定出院。中间过程有些波折，此不细表。各指标变化情况注：肾功能、电解质逐渐改善，低白蛋白、动脉血气指标波动。各指标变化情况注：胸腔积液、白蛋白、血氧/脉氧、血压和心率变化情况。住院期间反复大量胸腔积液，穿刺检查提示漏出液，考虑与低白蛋白、心衰等因素有关。反复血氧/脉氧低，考虑与胸腔积液、休克后、贫血等因素有关。胸部CT（11-3）胸部CT（11-11）腹部（肾上腺）CT出院诊断
醛固酮缺乏症右侧肾上腺醛固酮腺瘤术后低血压休克低血钠伴高血钾急性肾功能不全病态窦房结综合征出院方案
高钠饮食，监测血压药物方案复方甘草片4片qid1周后复诊临床思维初次会诊时，先入为主的认为该例患者是肾上腺皮质醇腺瘤术后导致的肾上腺皮质功能不全，但是未深入的思考。因为即使是肾上腺皮质醇腺瘤术后也应该主要表现为皮质醇缺乏的临床症状：乏力、厌食、恶心呕吐、胃痛、肌肉关节痛、低血糖等，不该出现明显的盐皮质激素缺乏的表现：头晕、嗜盐、低血压、脱水、血肌酐升高、低钠、高钾。而患者表现为典型的盐皮质激素缺乏的表现，且无库欣体征，初次会诊时应该推测出原醛术后的病史。我们需要了解，虽然RAAS比HPA轴更稳定，不似库欣综合征患者术后恢复时间长，但是依然需要警惕原醛患者高醛固酮分泌对对侧肾上腺皮质球状带的抑制作用。术后前几周，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。另外，临床诊疗中不能过于死板，深入理解疾病的病理生理机制，可以将一些副作用/不良反应转变为积极的诊断/治疗作用。除了此例患者，复方甘草片对于那些经常体位性低血压而不得因的患者也是一个选择。当然，甘草类物质对RAAS的副作用需要深刻认识。作者介绍
胡一川医生
徐州医院内分泌科主治医师、宿迁市医学会内分泌学分会委员，擅长糖尿病、甲状腺疾病、垂体疾病、电解质紊乱等相关疾病的诊疗。
作者介绍
张前进医生
徐州医院内分泌科主任，副主任医师、讲师、硕士研究生，宿迁市医学会内分泌学分会副主任委员、宿迁市医学会中西医结合分会副主任委员，对内分泌疾病尤其疑难、少见/罕见病保持浓厚兴趣，个人