本期作者简介
赵洋，毕业于兰州大学医学院，医学博士，医院心内科住院医师，从事心血管疾病诊治及相关研究。发表SCI论文3篇，参与多项省级课题与国家级课题。
本期指导作者简介
岑雪降，医院心血管内科副主任医师，硕士研究生，医院桐乡院区副院长。浙江省医学会内科学分会青年委员。年浙江大学医学院临床医学七年制毕业后一直从事心内科临床、教学和科研工作，曾在德国进修学习，擅长各种心血管常见病多发病的诊治，如冠心病、先天性心脏病、高血压、心力衰竭、心肌病、心肌炎等，对心血管疑难危重疾病诊治具有丰富的经验，尤其擅长冠心病、先天性心脏病的介入诊疗，具有丰富的手术经验。主持教育厅课题一项，发表论文数篇。
肺动脉高压症（PAH）是一种罕见的致死性疾病，其特点是阻塞性血管重构和毛细血管收缩，最终导致右心室功能不全和死亡。尽管在过去的20年里，对PAH的发病机制和治疗的认识取得了进展，但PAH仍然是一种致命疾病，中位生存期为５至７年。一些国家由于资源有限，往往无法获得用于对PAH进行风险分层的工具，以帮助指导诊断与治疗。目前PAH患者的风险分层和治疗选择指南推荐了几种预后标志物。然而，许多这些预后参数需要先进的有创检测，因此，确定廉价和广泛用于预测和识别最需要治疗的患者的生物标志物显得尤为重要。无创性标记物在PAH的危险分层中具有优势。例如，低钠血症与右心室功能不全和PAH患者的生存率降低有关。然而，最近来自心力衰竭文献的数据表明低氯血症，而不是低钠血症对于预测急性失代偿性左心衰和慢性心力衰竭预后不良更具有预测性。目前尚不清楚血清氯化物是否可以作为一个简单，廉价和广泛使用的PAH预测参数。关于PAH患者血清氯离子水平的预后价值的数据有限。在特发性或遗传性PAH患者中，发现６个月后测量的较低的血清氯化物水平（≤00mmol/L）与较高的死亡率相关，即使在调整了年龄，性别，肺血管阻力和使用利尿剂或前列环素后也是如此。评估血清氯离子水平对识别PAH的高风险的多中心研究尚缺乏。因此，本文的目的是评估两个指定PAH中心的PAH患者在诊断时,血清氯化物水平对其预后价值。我们假设低血清氯水平是PAH患者死亡的非侵入性预测因子，与血清钠，肾功能和利尿剂的使用无关。方法该研究收集了明尼苏达大学PAH门诊治疗的每个患者的具体变量（２０１４年３月至今）。收集了病人的基线临床特征，包括合并症和药物，实验室指标，超声心动图变量和诊断时的血流动力学改变。对２０１４年３月之前确诊患者进行回顾性研究。该研究纳入明尼苏达PAH中心和明尼苏达大学和范德比尔特大学医学中心（VUMC）年龄≥8岁的PAH患者。PAH诊断标准为：平均动脉压（mPAP）≥20mmHg，肺血管阻力（PVR）≥3.0wood单位，肺毛细血管楔压≤5mmHg，通过肺功能检查，超声心动图，肺部X线，排除其他原因如阻塞性肺病，间质性肺疾病，或慢性肺血栓栓塞性疾病导致的肺动脉高压。最终在明尼苏达大学PAH注册中心纳入80名患者，VUMC数据库纳入名，共53名PAH患者符合纳入排除标准，在这53名患者中排除了38名没有基线血氯水平的患者。血氯水平患者初次转诊至中心时，收集血氯水平。常规检查或诊断性右心导管检查期间抽取外周静脉血样本,测量血氯水平。两个时间点收集血氯的时间间隔为5天。协变量基线协变量包括：年龄，性别，体重指数，使用药物，6分钟步行距离，血清钠，血清碳酸氢钠，血清肌酐，血清NT-proBNP水平，超声心动图以及侵入性血流动力学数据。半定量评估右心室大小和功能。分析血流动力学变量：右心房压，平均动脉压，肺毛细血管楔压，心输出量，心脏指数，肺动脉血红素饱和度，PVR，肺动脉顺应性。结果基线特征名患者中，名（63%）在转诊至医学中心时未接受PAH特异性血管扩张剂治疗。出现肺功能损害的患者6分钟步行实验平均距离为±7m，平均血氯水平为04±5mmol/L。图为研究队列中血氯水平分布。有创血流动力学显示：严重的PAH诊断标准为（mPAP：48±3mmHg，PVR:0.3±5.5wood单位，平均心输出量为4.4±.5L/min,平均肺动脉顺应性为.4±0.8mL/mmHg）大部分患者同时有右室扩张（8%）右室舒张功能障碍（7%）。图表根据血氯水平（≤0，02-05，＞05mmol/L）将研究人群分为三类。低氯血症患者年龄较大，更有可能使用利尿剂，但在转诊时PAH的特异性治疗无差异，低氯血症患者发生特发性或结缔组织相关的肺动脉高压和先天性肺动脉高压可能性更大,而先心病的可能性较小，6分钟步行试验距离最短。实验室检查显示：低氯血症患者血钠含量最低，碳酸氢盐含量最高，且肌酐有升高的趋势。右室增大和功能障碍的患者血氯水平没有明显差异。尽管mPAP，PVR或肺动脉顺应性无差异，但根据血流动力学评估，低氯血症患者心率较高，右心房压和肺动脉血红素饱和度均较低。（表）血清氯离子的临床相关性研究我们对血清氯离子和所有可用的临床协变量进行了系统的单变量回归分析。如预期，较低的血清氯化物水平与较低的血清钠水平（图S）和较高的血清碳酸氢盐水平（图S）、利尿剂的使用以及较高的血清肌酐水平（表2）相关。然而，较低的血清氯水平也与RV损害的测量相关，包括较高的BNP水平、超声心动图上RV功能障碍的存在以及较高的右房压（表2）。最后，较低的血清氯水平与较低的6分钟步行距离相关（表2）。总之，这些数据表明，低氯血症与RV功能障碍和运动能力降低有关。表2低氯血症是PAH死亡率的预测因子在平均4.6年的随访中，有27人死亡。最低至最高三分位数的、3和5年生存率分别为86%/64%/44%、95%/78%/59%和9%/79%/66%（对数秩检验P=0.）（图2）。在未调整的Cox比例风险分析中，与血清氯离子水平的中三分之一相比，低氯血症的死亡率增加了65%，与血清氯离子最高三分之一相比，死亡率增加了83%.以血清氯离子水平为连续变量，血清氯离子水平每降低mmol/L，死亡率增加4%（危险比.04[95%CI.02-.06]，P=0.）。在多变量分析中，在校正了年龄、性别、利尿剂使用、血清钠水平、血清碳酸氢盐水平和血清肌酐水平后，低氯血症与血清氯离子水平中间三分位数相比增加了58%，与最高三分位数血清氯化物水平相比死亡率危险增加了65%，（表3）。在多变量分析中，当作为一个连续变量使用时，血清氯离子水平与死亡率的增加呈显著负相关（危险比.05[95%CI.02.08]，P=0.）低氯血症可预测不使用利尿剂时的死亡率虽然我们在模型中调整了利尿剂的使用，但为了完全避免利尿剂对血清氯离子水平的影响，我们还研究了非利尿剂的PAH患者低氯血症的预后。有20名病人在转诊时没有服用利尿剂。在这一组中，根据未调整的危险性分析，低氯血症与中三分位患者相比死亡率增加了2.46倍，与最高三分位患者相比死亡率增加了2.64倍（表3和图3）。经过多因素调整后，低氯血症组和中三分位数组之间的死亡率差异不再具有统计学意义，但低氯血症患者与最高三分之一组患者相比，死亡率增加了2.8倍（表3和图3）。表3图3低血红素血症患者的死亡率预测当我们将我们的分析局限于PAH特异性治疗-转诊时的未成年患者时，我们得到了相似的结果。在未经调整的分析中，与中三分位患者相比，低氯血症的死亡率增加了.87倍，与最高三分位患者相比，死亡率增加了.85倍（图4、图3和表3）。在校正了年龄、性别、利尿剂使用、血清钠水平、血清碳酸氢盐水平和血清肌酐后，低氯血症组和中间三分之一组之间的死亡率差异不再具有统计学意义，但低氯血症患者的死亡率比最高的三分之一组高.87倍（表3）。图4讨论在这篇文章中，我们表明血清氯离子水平与右心室功能不全和运动能力受损的测量值相关，尽管根据mPAP、PVR和肺动脉顺应性评估，与肺血管疾病的严重程度没有显著关系。此外，低氯PAH患者有右心衰竭和右心房高位功能损害的证据，6MWD减少。重要的是，即使校正了年龄、性别、血清钠、血清碳酸氢盐、血清肌酐和使用利尿剂，低氯血症也会增加死亡率。此外，在不使用利尿剂和那些对PAH进行特异性治疗的患者中，低氯血症仍然是死亡率的一个危险因素。最后，我们证明了一个新的明尼苏达无创模型（功能分类、6MWD和低氯血症）与法国无创模型具有几乎相同的预测价值。总体而言，这些结果验证了血清氯化物作为PAH患者预测的一个广泛可用且廉价的生物标记物。之江心学评述：目前尚不清楚低氯血症是否仅仅是RV功能受损、肾功能受损或使用循环利尿剂的生物标志物，还是病理学的直接贡献者。血清氯可能是利尿剂剂量的间接反映，利尿剂剂量与左心衰患者的死亡率相关。然而，低氯血症可促进疾病的细胞机制。例如，不含赖氨酸（WNK）激酶家族是介导低氯血症信号转导的细胞内氯化物传感器。WNK蛋白通过一个被氯化物抑制的自磷酸化过程激活；相反，低氯血症激活WNKs。WNK在心脏中的作用尚未得到充分研究，但是WNK消融会由于心脏发育的改变而导致胚胎死亡。此外，WNK信号可促进葡萄糖转运蛋白Glut25和Glut4的膜定位，在右心室压力超负荷的动物模型中，这两种葡萄糖转运蛋白都上调。因此，低氯血症可能通过WNK影响RV代谢和/或功能。此外，低氯血症在机制上与利尿剂抵抗有关，这可能由于容量过载而加重右心衰竭。这些观察结果表明，低氯血症可能不仅仅是疾病严重程度和利尿剂使用的标志。然而，需要进行机理研究来明确评估这种可能性。
该研究结果证明血清氯离子水平对预测心血管疾病的不良预后很重要。低氯血症首次被证明可以独立于血清钠预测急性失代偿性左心衰的死亡率。这一结果已在急性失代偿期和慢性心力衰竭组的多个其他研究中得到验证。血清氯化物比血清钠更准确地预测不同类型左心衰患者的预后，未来的研究需要确定补充血清氯化物是否可以作为治疗PAH所致左室收缩性心力衰竭或右心衰的新方法。
参考文献
PrinsKW,KalraR,RoseL,AssadTR,ArcherSL,BajajNS,WeirEK,PriscoSZ,PritzkerM,LutseyPL,BrittainEL,ThenappanT.HypochloremiaIsaNoninvasivePredictorofMortalityinPulmonaryArterialHypertension.JAmHeartAssoc.Mar3;9(5):e.doi:0.6/JAHA.9..EpubFeb2.PMID:;PMCID:PMC.
未来可期
王利宏主任简介
医学博士、教授、主任医师，博士生导师，医院心内科主任、大内科教研室主任，杭州医学院心血管病研究所所长、内科学教研室主任，浙江省心脑血管疾病临床医学研究中心副主任。曾在美国密歇根州立大学医学院做博士后工作。目前担任中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国心脏学会理事，中国生物医学工程学会心律分会委员，中华医学会心电生理与起搏分会技术推广与培训工作委员会委员，长三角心血管联盟副主席，浙江省生物医学工程学会心律分会主任委员，浙江省心血管学会副理事长，浙江省医学会心电生理和起搏分会副主任委员，浙江省房颤中心联盟副主席。入选浙江省担当作为好支书、浙江省卫生高层次创新人才、浙江省新世纪5人才工程第二层次培养人员、浙江省钱江人才计划。主持包括国家自然科学基金、省自然科学基金等课题0余项，以第一作者和通信作者在Circulation等杂志发表SCI论文30余篇，以第一完成人获得国家教育部高等学校科研优秀成果奖二等奖、浙江省科技进步二等奖。是国家重点专项十三五计划、国家卫计委重点专项课题、国家自然科学基金、国家教育部学位中心评审专家，《心电与循环》、《心脑血管病防治》杂志编委，Diabetes、InternationalJournalofCardiology等杂志审稿人。是国家卫生部心脏介入手术培训导师，已主刀完成各种心律失常的射频消融术、冷冻消融术、心脏起搏器植入术、左心耳封堵术和先心病、冠心病介入手术等近万例。
医院心血管内科简介
心内科技术力量雄厚，拥有各方面人才。医生42名（其中博士学位8名，硕士学位8名）；正高职称0名，副高职称3名；博士生导师名，硕士生导师4名。护理人员60人，副主任护师2名。目前有2张床位，其中CCU20张，心导管室3个，心功能室个，拥有世界最先进的DSA机3台、电生理仪2台，飞利浦心超机台。是浙江省唯一的国家先天性心脏病介入培训基地，同时也是浙江省仅有的一家同时具备“冠脉介入、射频消融和起搏、先天性心脏病介入（成人）”三大心脏介医院。是中国胸痛中心、心衰中心、房颤中心、CRT植入技术培训基地。是国内最早引进先进的心内膜激动标测系统（Ensite）医院之一，在无X射线射频消融术治疗阵发性室上性心动过速方面处于全国领先水平。在省内率先开展急性心肌梗死的急诊介入治疗和主动脉内气囊反搏抢救急性心肌梗塞泵衰竭。也是国内最早应用冠脉内血栓吸出术治医院之一。应用经皮心肺辅助循环支持技术（叶克膜），打破极危重冠心病患者介入治疗的禁区。在省内最早采用介入技术封堵心肌梗塞室间隔穿孔，努力拯救高危患者的生命。在浙江省率先应用Amplazer封堵器治疗先天性心脏病的介入治疗。近年来在国内外核心期刊发表学术论文00余篇，其中包括在国际心血管病研究领域最顶尖的杂志Circulation、Hypertension、JournalofHypertension、AmericanJournalofHypertension、TheNewEnglandJournalofMedicine等发表SCI论文60余篇。主持国家自然科学基金、省自然科学基金、省科技厅、其它厅局级等课题40余项。荣获国家教育部高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）二等奖、浙江省科学技术进步二等奖、浙江省高等学校科研成果奖三等奖、浙江省中医药科学技术三等奖各项。
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指导：王利宏
作者：赵洋、岑雪降
排版：林敬阳
审稿：王利宏
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