干燥综合征(SS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性进行性自身免疫性疾病，主要侵犯唾液腺和泪腺而出现口眼干燥。此外尚有其它外分泌腺及多系统损害的症状。其可分为原发性干燥综合征(PSS)和继发性干燥综合征两类，前者指不具有另一诊断明确的结缔组织病，后者是指继发于另一诊断明确(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等)的结缔组织病SS属全球性疾病，是全球第二大常见的弥漫性结缔组织疾病，患病率为0.29%~0.77%，老年人群患病率为3%~4%，本病女性多见，男女比例为1：9，发病年龄多在50岁以上。30%~50%的患者可出现全身多器官、多系统病变；5%~10%的患者可发展为最严重的并发症——非霍奇金淋巴瘤。
从最初的病例报道到系统性疾病的提出，从血清特异性抗体的表达到唇腺活检淋巴细胞浸润的发现，数百年间，我们对SS的认识不断深入，分类标准也在不断地被提出和完善，以求达到更高的诊断准确性。目前各种类型的分类标准仍然无法作为诊断标准，诊断需要风湿免疫科联合眼科和口腔科专家的综合判断。新的检查方法不断提出，有望进一步提高SS诊断的准确性，并纳入形成新的分类标准。
诊断困境
唇腺活检作为形态病理学检查，被称为SS的病理诊断“金标准”，诊断敏感性和特异性很高。该项检查与SS自身抗体的发现并称为人类探索认识SS的两大里程碑，被广泛纳入之后的各项分类标准中，并占据重要地位，但由于其为有创性操作，患者难以接受，临床使用率较低且不利于预后评估。因此在病理诊断过程中面临着难以广泛实施的困境，亟待发现安全有效的新型无创或微创的检查方法来评估口腔干燥。
诊断新进展
在体共聚焦显微镜和印迹细胞学检查作为两项在细胞学水平研究病变的检查方式。在干眼症和眼表疾病诊治中得到了广泛的应用，但是至今未有将其应用于口腔黏膜病变的报道。
1
在体共聚焦显微镜
年，Marin首次阐述了共聚焦显微镜技术的基本原理。而后，串联式、裂隙式与激光式共聚焦显微镜相继问世，开启了无创、实时观察活体组织细胞形态变化的新时代。年Cavanagh首次将共聚焦显微镜技术应用于眼科，观察活体人类角膜分层结构形态学改变。自此之后，在体共聚焦显微镜(IVCM)在眼表疾病的应用愈发广泛。临床最常使用波长为nm的红色激光用于眼表各层的扫描成像，图像放大倍率可达倍，轴向分辨率可达1μｍ为眼表疾病的诊断、治疗与预后提供了客观依据。
在过去的数十年中，IVCM发展迅速，逐渐走出实验室，越来越多地用于与遗传性角膜疾病、角膜感染、角膜接触镜的配戴和角膜手术效果有关的临床试验中。相较于传统的角膜刮片法，IVCM不仅诊断准确性相差无几，而且省时省力、价格实惠，且为无创性操作，患者更加易于接受。近年来，对于IVCM的研究逐渐深入，通过发现眼表的早期改变，有助于某些系统性疾病的早期诊断与治疗。糖尿病患者的角膜神经病变早于其它系统的改变，应用IVCM可检测角膜上皮下神经密度的改变从而发现糖尿病患者眼部的早期病变，该指标甚至被学者提出列入糖尿病的诊断标准中。
IVCM作为一项有效、无创且快速的检查方法，开启在细胞水平研究角结膜形态、生理和病理变化的新篇章，成为一项强大的临床和科研工具。使用共聚焦显微镜，角膜的细胞结构可被清楚地可视化，且已被证明符合免疫组织化学检测结果，且可以清楚地分辨出正常上皮结构、异常细胞成分、炎性细胞、杯状细胞、朗格汉斯细胞等。目前，IVCM广泛应用于皮肤和角膜疾病的诊断。口腔黏膜、角膜、皮肤均属于上皮组织，组织结构有一定的相似性。口腔黏膜由上皮和固有层构成，其中上皮相当于皮肤的表皮，固有层相当于皮肤的真皮，小唇腺就存在于固有层。使用IVCM扫描口腔黏膜，取得相应组织结构，将所得结果和唇腺活检的结果比较，便可以探知它们之间的关联。同时可将IVCM结果进行分级，帮助诊断SS或进行严重性分级。IVCM操作简便易行，是一项适用于疾病各个阶段快速的无创性检查。在不致任何组织发生变化的前提下，使重复检测细胞结构成为可能，甚至有望取代唾液腺活检，成为评估口腔干燥的客观指标，对于早期发现病变、理解病变过程、观察预后等均具有重要价值。
2
印迹细胞学检查
Egbert等于年首次提出了一项简单易行、可重复、创伤小的眼表细胞形态学检查方法,即印迹细胞学检查(IC)。相较于结膜刮片，患者对于IC接受性更好,因此在临床和基础研究中得到了广泛的应用。随着技术的发展IC联合免疫与电镜技术,在眼科尤其是眼表形态学领域得到广泛应用，是收集眼表细胞和评价细胞学变化的常见检查IC可进行分级和形态学分析,分级标准多样。IC属于病理形态学检查，能客观明确地反映结膜上皮细胞和杯状细胞的病理改变，具有特异性，属于干眼症诊断的“金标准”，广泛应用于眼表炎症、感染及过敏的诊断，眼部用药及眼表重建的评价，眼表肿瘤的早期诊断，全身性疾病眼部表现的诊断及研究，眼表解剖学、生理学、病理学、免疫学等基础研究。
鉴于口腔黏膜和结膜同属于上皮组织，SS影响泪腺和唾液腺分泌导致眼表和口腔黏膜发生相应的变化，IC可通过醋酸纤维素滤纸取材黏膜表面的相应细胞观察眼表细胞的改变，进而诊断疾病。同理，采用IC收集口腔黏膜细胞观察口腔环境的改变，为SS提供相应的病理诊断依据。研究表明，1层醋酸纤维素滤纸可黏取２~３层表层细胞结构，深层组织取材可通过在同一位置的反复粘取实现，唾液腺活检取材的是位于口腔黏膜固有层的小唇腺组织。通过IC利用醋酸纤维素滤纸在唇腺组织表面反复取材，或许可以取到唇腺及其周围组织，从而得到与唇腺活检相似的病理结果，实现无创检查代替有创操作，开启口腔黏膜IC无创诊断PSS的新篇章。
小结
SS的诊断需要风湿免疫科、眼科和口腔科医师的综合判断，需要结合患者的主观干涩症状、眼部及口腔的客观体征和血液学抗体检查。多学科合作和多种分类条目的检查对SS的诊断提出了挑战，导致该病诊断与治疗相对滞后。自身抗体和唇腺活检病理特征被发现之后，SS在诊断方法上便少有突破性进展。然而，血液学抗体检查阴性并不能排除SS的诊断，唇腺活检因其有创性操作为患者身心带来极大痛苦。在临床的应用并不广泛，因此，新型诊断方式亟待被发掘，IC、IVCM等无创、实时简便、可重复的新型检查方法，在疾病早期诊断、发展和预后评估中都具有极大的潜力，有望完善SS的分类标准，但从分类标准进阶为诊断标准仍有赖于对疾病本质的深刻理解。
节选自：郝然，李学民.干燥综合征分类标准的变化与诊断新进展.国际眼科杂志..19(10):-.
风湿界长期征稿：原创稿件及特约作者招募！
投稿邮箱：RP
high-med.