来源：医学参考报风湿免疫频道
环孢素A（CsA）与他克莫司（TAC）同属钙调磷酸酶抑制剂（CNIs），作为器官移植术后的抗排异药物，前者进入自身免疫疾病的治疗领域已有30年的历史，后者在风湿免疫科应用也已超过10年。但在现已发表的风湿免疫学专著、指南中，CsA和TAC多只在“免疫抑制剂”或“慢作用药”中泛泛提到。至于为什么用、什么情况用、怎么用，则罕有交代。笔者在这篇文章中将针对上述问题浅谈自己的看法。
1．为什么用？
CNIs治疗自身免疫疾病的作用机制
目前临床上已明确T细胞在自身免疫疾病的启动阶段以及慢性炎症持续过程中发挥着关键作用，这也构成了应用CNIs治疗自身免疫疾病的重要理论基础。CNIs进入细胞后可与特殊蛋白结合形成药物-蛋白复合物，这种复合物可竞争性的抑制钙调磷酸酶的活性，防止活化T细胞核因子（NF-AT）和活化蛋白-1（AP-1）易位进入细胞核，从而导致几种T细胞因子基因转录失败，如IL-2、IL-3、IL-4、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和干扰素-γ（IFN-γ），最终抑制T细胞活化以及T细胞依赖性免疫反应。TAC作为第二代CNIs，作用机制与CsA相似，但其免疫抑制作用已被证明是CsA的10～倍。之后针对CNIs的研究强调了其对其他促炎细胞的抑制作用，包括中性粒细胞和抗原呈递细胞（APC）等。
CNIs的另一个潜在作用为克服P-糖蛋白（P-gp）对自身免疫疾病患者淋巴细胞的耐药性，增强总体治疗效果。CsA和TAC均为P-gp的竞争性抑制剂，因此可以减少P-gp导致的药物外排并提高作为P-gp底物的糖皮质激素的治疗水平。此外研究发现，自身免疫疾病中的慢性炎症多由新生血管维持，需要由血管将炎症细胞和氧气输送到炎症部位。而CNIs可以通过调节多种细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、转换生长因子-β（TGF-β）发挥抗血管生成作用，因此对自身免疫疾病有额外的积极作用。
2．什么情况用？
CNIs的应用
CsA和TAC对各种自身免疫介导的炎性疾病均有较好的疗效，尤其是抗核抗体（ANA）相关结缔组织病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、系统性血管炎、多发性肌炎、皮肌炎、类风湿关节炎（RA）等，笔者在此将患者分为以下两类来进行阐述。
2.1在系统受累为主的自身免疫疾病中的应用
SLE通常以多系统受累为主要表现，具有高度异质性，是自身免疫疾病的原型，治疗SLE是否有效，成为业界评价药物治疗自身免疫疾病疗效的“标准”。而狼疮性肾炎（LN）是SLE最常见的系统受累并发症。针对LN的治疗，目前KIDGO、ACR、EULAR以及中国指南均推荐吗替麦考酚酯（MMF）或环磷酰胺（CTX）用于增殖型LN（Ⅲ/Ⅳ/Ⅲ+Ⅴ/Ⅳ+Ⅴ型LN）的治疗，推荐CNIs用于V型LN的治疗，并认为其在快速消除蛋白尿方面具显著优势。近10年来，医院提出的“多靶点方案（MMF+TAC）”治疗难治性LN也受到业界的普遍认可。此后越来越多的临床研究表明对于以尿蛋白为主要表现其他自身免疫疾病，如ANCA相关血管炎肾脏受累、紫癜性肾炎、IgA肾病等，CNIs也有其独特的应用价值。笔者的经验是，在CTX或MMF治疗的基础上，加用小剂量的CNIs，有助于快速消除尿蛋白。
除了降低尿蛋白方面的优势，CNI对自身免疫疾病血液系统受累的患者，如血小板减少症，也有其独特优势。因此在临床上当遇见血小板减少的患者，临床上多会“条件反射”性的想到CNIs，尤其是CsA。
自身免疫疾病患者的肺部受累也日益受到临床重视，其中以间质性肺病（ILD）最为常见，可严重影响患者预后。对此笔者的经验是合并ILD者首先要注意排除感染性病变或合并感染，排除感染后建议使用CTX或MM，CNI则作为联合治疗方案主要的备选药物。
从免疫治疗的角度，加用小剂量的CNI，或可增强免疫治疗强度，或可降低CTX或MMF剂量减少相关不良反应，符合风湿免疫科经典的联合用药思路。因此，对于疾病损害实质性脏器、危害生命的患者，当CTX或MMF疗效不足时，建议加用小剂量CNIs。
2.2．在类风湿关节炎等免疫性关节病的应用
笔者将以关节病变为主要表现的自身免疫疾病分为一类，包括RA、银屑病关节炎（PsA）、肠炎性关节病、反应性关节炎等。以RA为例，在RA的生物治疗时代，传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）如甲氨喋呤（MTX）、CsA、柳氮磺吡啶仍扮演着重要角色，其中MTX单药为大部分RA患者治疗首选方案。然而，临床上约有70%的患者单用MTX治疗无法达标，联合用药方案成为此类患者的最佳选择。在20世纪90年代初期“MTX+CsA”的组合就常见于处方，患者病情获得控制之后，先减停CsA，后减MTX，可以避免减停CsA后的病情反跳现象。年新英格兰医学杂志上发表的“MTX+CsA”联合治疗难治性RA的随机对照研究结果表明“MTX+CsA”安全有效，这也坚定了使用CsA的信念。随着TAC的上市，近年来的临床研究发现“MTX+TAC”的治疗RA安全性和有效性要优于其他csDMARDs联合方案，被认为是治疗RA最强csDMARDs组合。也正因如此，始终坚持MTX单药疗效不足时加用CNIs，让RA、PsA等炎性关节炎患者获得较好的疗效，也因此减少昂贵生物制剂和靶向药物的使用，既提高疗效，也为患者和医保节省医疗费用。
3．怎么用？
CNIs的用药技巧
对患者采用个体化治疗是当前医学发展的趋势，也是一门艺术，需要临床医生了解药物的最新信息以及药物之间的相互作用和*副作用，结合本身用药经验，根据每例患者的具体情况制定出最恰当的治疗方案，让患者得到最大治疗获益。
对于CNIs治疗自身免疫疾病，需掌握几个用药技巧：
1）由于CNIs的作用于免疫炎症的中间环节，停药反跳是其突出的特点，鉴于此特点笔者不建议单独使用CNIs治疗自身免疫疾病，尤其是中重度疾病，推荐CNIs其他免疫抑制剂构成“联合方案”显著提高疗效。笔者常用的联合方案是CTX、MTX、MMF联合小剂量CsA或TAC。在病情获得控制之后，可先停用CNIs，后停用其它免疫抑制剂，以避免疾病反跳。
2）20世纪90年代推荐的CsA治疗自身免疫疾病的思路并不完善，其强调治疗剂量参考肾移植，即初始剂量为3～5mg·kg-1·d-1，强调进行血药浓度的监测，并按照肾移植要求的血药浓度范围调整剂量。但实际上，大多数自身免疫疾病病程长，与器官移植后发生的急性排斥反应有较大差异，且CNIs的抗风湿作用并不存在“全或无”的规律，而是存在一定的累积效应，因此无需达到某一特定血药浓度。目前笔者在使用联合治疗方案时，CsA剂量为2mg·kg-1·d-1，疗效不足增至3mg·kg-1·d-1；或TAC剂量为2mg/d，疗效不足时增至3mg/d。正常情况下这种低剂量CNIs很少出现血药浓度超过安全值，所以临床应留意观察患者的不良反应，而不强调血药浓度监测。
3）由于TAC使用剂量的减少以及药物特点，其在药物安全性方面的优势要比CsA更突出。相较于CsA，使用TAC的患者多毛、齿龈增生等副作用几乎不发生，且TAC对患者肾功能、血压、血脂水平的影响较CsA也更小。当然不同的个体，对药物的反应及耐受性存在差异，因此当患者对其中一个药物反应较差或不耐受时，可以考虑两个药物相互替换。笔者在此也提出自己的经验，综合考虑药物经济学、治疗效果以及安全性，若临床使用小剂量CNI治疗轻度疾病，如CsAmg/d或TAC2mg/d，则建议使用CsA，此时CsA副作用基本可耐受。若需较大剂量治疗难治性或中重度疾病，如CsAmg/d或TAC4mg/d，则可选用TAC。
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