生物制剂不必停，保守治疗是优选。
大家是否还记得上周推出的司库奇尤单抗治疗银屑病合并乙肝的病例（点击上方图片即可回顾内容）？在治疗过程中，患者出现了湿疹，对症治疗后得以缓解。今天就让我们由这个病例出发，来思考一下生物制剂与湿疹的关系吧~
随着多种生物制剂获批上市，银屑病的生物治疗也越来越普遍。皮肤相关不良事件也逐渐被认知，包括皮肤感染，疱病和湿疹等。1部分使用生物制剂治疗的银屑病患者出现湿疹情况湿疹（eczema）是一种慢性、炎症性、瘙痒性皮肤病，大部分患者有Th2细胞活化、血中嗜酸性粒细胞增加、血清IgE水平增高等症状。一项综述性研究纳入了24项临床试验和观察性研究，研究发现，共计92名银屑病患者在接受生物治疗后出现湿疹，发生率为1.0%-12.1%。用于描述诊断的术语包括特应性皮炎、特应性皮炎样疾病、湿疹、湿疹爆发、湿疹反应、湿疹样反应。其中肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）相关的发生率为1.0%-6.0%，依奇珠单抗为2.7%-12.7%，乌司奴单抗为4.4%，司库奇尤单抗3.9%-8.0%[1]。生物制剂在用于其他疾病治疗时也观察到湿疹发生。丹麦生物制品注册中心（DANBIO）的一项前瞻性研究发现，在使用英夫利西单抗或依那西普的风湿病患者中，有26.1%的患者（n=）患上湿疹[2]。2银屑病治疗中诱发湿疹的原因值得探索过敏性病史一项研究综述指出生物治疗后出现湿疹的常见风险因素包括过敏性疾病史、嗜酸性粒细胞增多和血清免疫球蛋白E升高等[1]。在该研究中，出现湿疹的患者中46%有过敏性疾病史，如过敏性湿疹、哮喘或过敏性鼻炎等[1]。一项研究同样指出，在TNFi治疗后出现湿疹的炎症性肠病（IBD）患者中，44%有过敏史[4]。Esmailzadeh等人发现，个人过敏史与英夫利西单抗治疗后湿疹的发生率显著相关（RR=3.6,95%CI1.0-12.8）；同时该研究发现年龄、性别、家族史、英夫利西单抗治疗剂量或持续时间与湿疹的发生无明显相关性[5]。生物制剂诱导的免疫失衡银屑病生物治疗后发生湿疹的主要原因可能是生物制剂诱导的免疫失衡。银屑病主要由Th17细胞因子驱动，Th1细胞作用较小；而湿疹主要是由Th2细胞驱动。使用生物制剂靶向抑制Th1和Th17细胞因子可能会诱导Th2主导的免疫反应激活，从而导致湿疹发生[1]。一项对TNFi诱发湿疹的回顾性分析发现，使用英夫利西单抗的患者发生湿疹的可能性相对更高。作者认为，这可能是由于英夫利西单抗是静脉滴注给药，且对Th1免疫的抑制作用更强，从而导致了更高程度的Th2免疫反应[6]。部分出现湿疹的患者在换用其他TNFi后湿疹没有复发，可能是由于不同TNFi对Th1抑制程度存在差异[1]。哮喘是另一种Th2免疫介导的疾病，目前已有关于类风湿关节炎和银屑病患者在使用TNFi治疗后发生哮喘的报道[7-9]。这表明银屑病患者在生物治疗后发生湿疹等Th2免疫介导相关疾病，可能是因为生物制剂导致了Th1/Th17免疫向Th2免疫偏移。另一方面，针对Th2免疫相关细胞因子的治疗可能会导致Th1/Th17介导疾病的发展。Dupilumab是用于治疗特应性皮炎的一种生物制剂，可靶向抑制IL-4和IL-13，这两种细胞因子在Th2介导的免疫中都发挥重要作用[10]。目前已有关于Dupilumab治疗后患者发生银屑病和炎性关节炎的病例，也从另一方面支持了生物制剂导致免疫失衡引发疾病表型改变的理论[11-13]。图片来源：