案例分享
患者女，62岁，亚洲人，患子宫内膜异位和乳房癌(25年前接受手术和放疗)，近一个月呼吸困难并确诊为原因不明的ILD。皮肤溃烂、机械手、发烧和体重减轻。鉴别诊断包括CTD-ILD和急性间质性肺纤维化。实验室结果显示血清C反应蛋白升高为35mg/L，红细胞沉降率为70mm/h。血清肌酸激酶活性、感染性疾病的筛查、ACE、抗中性粒细胞胞浆抗体和抗核抗体正常。排除乳腺癌复发。肌炎谱提示抗MDA5抗体强阳，诊断为无肌病性皮肌炎伴ILD。随后肺部病情迅速恶化，经治无效死亡。从本病例可以看出抗肌炎抗体检测对不明原因肺部疾病的诊断和预后具有重要的参考价值。
疾病介绍[1,2,3]
特发性炎症性肌病（idiopathicinflammatorymyositis，IIM）是一组以侵犯横纹肌为主的非化脓性炎症性肌病，其主要临床表现为肌痛、对称性四肢近端肌无力，可累及皮肤、肺脏、心脏、胃肠道等多个系统，多发性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）是最常见的两种类型。有8%的患者在CTD之前诊断为间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD），而35%的患者CTD、ILD同时确诊。IIM、系统性硬化症、干燥综合征、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的住院患者，伴发ILD患病率分别约为40%、30%~40%、40%、10%和12%。需特别注意的是ILD可能是尚未确诊的CTD的唯一表现。
ILD被认为是IIMs最常见的系统性并发症之一。PM/DM患者合并ILD是其主要致死因素，有报道称其致死率在50%以上。PM/DM患者合并ILD的进展速度、对治疗反应和预后都存在很大的个体差异。这类患者根据其病程中的表现被分成三种类型：急进性，疾病在数天或数周内进展，且通常抗免疫抑制治疗；急性或亚急性，疾病在数周或数月内进展，免疫抑制治疗效果好，但是免疫抑制剂减量后经常复发；慢性，在整个病程中病情稳定，不伴有肺功能异常。伴有急进性，急性或亚急性ILD的多肌炎或皮肌炎患者的5年生存率分别是52%和87%，均明显低于慢性ILD患者[4]。
肌炎抗体与临床表现[3,4]
自身抗体被认为在肌炎的发病机制中起关键作用，并在超过50%的IIM患者中被确认。这些抗体可分为两个亚群，通常对肌炎具有特异性且相互排斥的肌炎特异性抗体(MSAs)和肌炎相关抗体(MAAs)，检测肌炎自身抗体不仅可用于诊断，也有利于预测疾病临床特点，包括疾病表现、病程、对治疗的反应以及间质性肺病的预后等。肌炎特异性自身抗体与间质性肺病的相关性非常高，有90%间质性肺病的患者检出肌炎特异性抗体。这些自身抗体主要包括抗氨基酰转移RNA合成酶（ARS）和黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体。
1.抗ARS抗体与ILD
抗ARS抗体曾被认为与一种典型的临床表型相关，但新的研究发现，不同的ARS抗体可有不同的临床表现，导致在综合征中存在相当大的临床异质性。Anti-Jo-1是第一个被描述的ARS抗体，与ARS的临床表型最为一致。与其他MSAs相比，anti-Jo-1与ILD和机械手显著相关。Anti-Jo-1在白人患者中更常见，且倾向于女性。虽然anti-jo1患者在初始诊断时不太可能单独出现ILD，但他们更可能出现无症状的ILD。
缩写：CADM，临床特发性皮肌炎；RP-ILD，快速进展性肺间质性疾病。
在抗ARS抗体阳性的患者中有2%-34%可检测到抗PL7和抗PL12抗体。这些抗体在非裔美国患者中较常见，且与抗Jo-1抗体阳性患者相比抗PL7/抗PL12抗体阳性患者单独出现的几率更高(90%vs68%)。抗PL12抗体阳性患者有更严重的ILD，而抗PL7抗体阳性患者RP-ILD率更高。抗EJ抗体被证实在单独患有ILD的患者中检出，尽管最初的临床表现可能为肌炎和肌无力。相反，抗OJ和抗KS抗体通常只出现在ILD中，与肌炎无关。
抗ARS患者的ILD率较高，但这些患者的总体预后往往优于其他肌炎-ILD患者。与无抗ARS抗体的肌炎-ILD患者相比，抗ARS抗体患者对治疗的反应更好，总体生存率更高。
2.抗MDA5抗体与ILD
除抗ARS抗体外，抗MDA5抗体也被证实与肌炎患者的ILD高度相关。抗MDA5抗体最初在CADM患者中发现，也存在于患有活动性肌肉疾病的DM患者中，但在PM患者中检测不到。抗MDA5抗体的存在已被证明对ILD的发展具有高度特异性，并且常与急性发作的肺病和RP-ILD相关；抗MDA5抗体的存在和抗体滴度对DM-ILD患者预后具有重要意义，与90天死亡率的增加有关，是整体生存差的标志。在抗MDA5抗体的患者中，初始滴度较高的患者对治疗反应较差，急性死亡的风险较高。已有研究表明抗MDA5抗体的滴度随着治疗而降低，而且预后抗体滴度的升高也与疾病的复发有关，因此，抗MDA5抗体可被用作监测疾病状态的标记物。
3.其他MSAs和MAAs抗体
其他的MSAs多未被证实与ILD风险增加有关。信号识别颗粒(SRP)抗体与严重坏死性肌病和高发生率的重度肌无力和吞咽困难有关，而ILD发生率与肌炎对照组相似。TIF1-γ和NXP-2抗体的患者恶性肿瘤发生率高，但ILD发病率低。
肌炎相关抗体中以Ro52最常见，发生在31%至46%的PM/DM患者中。抗Ro52已被证明与抗ARS抗体高度相关，特别是抗Jo-1。多项研究表明，抗Ro52阳性的PM/DM患者，即使在抗Jo-1转阴后，仍有较高的ILD率。在抗合成酶综合征患者中，抗Ro52阳性似乎与更严重的病程有关，患者出现RP-ILD的比例高于抗Ro52抗体阴性的患者。
抗PM/Scl抗体(75kDa和kDa)经常在重叠性肌炎患者中发现。抗pm/Scl抗体的患者可表现出与ARS相似的临床表型，并伴有高发生率的ILD、关节炎和机械手。
总结[3,5]
综上，ILD是IIMs的常见并发症，与死亡率增加有关，因此，及早辨别诊断对于处在早期、可逆、肺功能正常或轻微受损的患者，通过免疫抑制和抗纤维化治疗，可以有效阻止乃至逆转ILD病变进程，最大程度地保护患者的肺功能，提高患者的生存质量。在已经报道的预测因素中，抗肌炎抗体（如抗MDA5抗体、抗jo-1抗体等）也被认为是更为可靠，重复性高的检测指标，适于在临床中推广使用。
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参考文献
唐子猗等，我国川东北地区多发性肌炎/皮肌炎合并间质性肺疾病患者的临床特征及其影响因素研究，中国全科医学.
R.P.Oliveira,et,al.Connectivetissuedisease-associatedinterstitiallungdisease.Pulmonol..
KathrynLong,et,al.InterstitialLungDiseaseinPolymyositisandDermatomyositis.ClinChestMed..
TakahisaGono,et,al.ChoosingtherightbiomarkerstopredictILDinmyositis.NatureReviewsRheumatology.
中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学.中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识.中华内科杂志..
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