作者：王守庆 辛桂杰（医院肝胆胰内科）
点评者：王磊（医院）
一、病例介绍患者男性，51岁，慢性乙型肝炎（CHB）病史27年（HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性）。
年6月因肝功能转氨酶明显异常，HBVDNA定量＞拷贝/ml，开始口服阿德福韦酯（ADV）（10mg/d）抗HBV治疗（年6月至年12月）。
年2月，出现双侧髋关节疼痛，血清25-羟维生素D28ng/ml（30～ng/ml），磷0.64mmol/L（0.9～1.62mmol/L），钙1.8mmol/L（2.05～2.75mmol/L）；单光子发射计算机断层扫描：双侧锁骨、左侧第8～10肋骨、右侧第8～11肋骨、双侧髂骨、右侧股骨颈放射性增高；正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）：未见代谢增高影，双侧多根肋骨陈旧性骨折。医院诊断：骨质疏松症。口服骨化三醇（0.25μg，1次/天）、碳酸钙D3（0.6g，1次/天）、阿仑膦酸钠（70mg，1次/周）。
年12月，双侧髋关节疼痛加重，需搀扶或拄拐杖行走，辅助检查：血钾3.4mmol/L（3.5～5.5mmol/L），血磷0.7mmol/L（0.81～1.45mmol/L）；尿磷7.2mmol/L，尿钙3.04mmol/L；尿磷23.40mmol/24h，尿钙9.88mmol/24h；血清25-羟维生素D46.6ng/ml（8.0～50.0ng/ml）；尿-α1微球蛋白（α1-MG）mg/L（0～12mg/L）；尿-β2微球蛋白（β2-MG）41.5mg/L（0～0.mg/L）；尿N-乙酰β-D氨基酸葡萄糖苷酶（NAG）26.5U/L（0～14.4U/L）；抗核抗体、免疫球蛋白及补体正常。人类白细胞抗原B27阴性。骨密度：腰椎L1～L4及左侧股骨颈严重骨质疏松。
诊断为ADV相关性范科尼综合征合并低血磷性骨软化症。
停用ADV，继续口服骨化三醇、碳酸钙D3、阿仑膦酸钠。停药1个月，骨痛缓解，可独立行走；停药3个月，骨痛消失，双下肢正常负重。
年4月复查：血磷、血钙、肾功能、α1-MG、β2-MG恢复正常。但乙型肝炎病情复发，使用恩替卡韦抗病*治疗。
二、临床诊治思维过程本例患者为中年男性，入院前于医院诊断为骨质疏松症，但口服骨化三醇（0.25μg，1次/天）、碳酸钙D3（0.6g，1次/天）、阿仑膦酸钠（70mg，1次/周）抗骨质疏松后，症状未见好转，且逐渐加重，考虑骨痛病因未得到去除，因此首先考虑患者是否为骨质疏松症？
原发性骨质疏松症：目前大部分研究认为内分泌因素、遗传因素、营养状况、物理因素、生活方式及心理状况等因素与原发性骨质疏松症的发生密切相关。
继发性骨质疏松症：是由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。引起继发性骨质疏松症的病因很多，临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物所致者多见。
继发性骨质疏松症常见病因：
（1）内分泌代谢疾病：如甲状旁腺功能亢进症、库欣综合征、性腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体泌乳素瘤、糖尿病（主要见于1型糖尿病）、腺垂体功能减退症等。
（2）结缔组织疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、混合性结缔组织病等。
（3）多种慢性肾脏疾病导致肾性骨营养不良。
（4）胃肠疾病和营养性疾病：如吸收不良综合征、胃肠大部切除术后、慢性胰腺疾病、慢性肝脏疾病、蛋白质-热量营养不良症、长期静脉营养支持治疗等。
（5）血液系统疾病：如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、戈谢病和骨髓异常增殖综合征等。
（6）神经肌肉系统疾病：如各种原因所致的偏瘫、截瘫、运动功能障碍、肌营养不良症、僵人综合征和肌强直综合征等。
（7）长期制动或太空旅行。
（8）器官移植术后。
（9）药物：如糖皮质激素、免疫抑制剂、肝素、甲状腺激素、GnRH-a或透析液等。
本病例无以上相关病史，入院前影像检查提示存在骨质改变事实，同时出现低钙、低磷血症，仅存在长期口服抗病*药物ADV病史，因此笔者考虑是否与长期口服ADV有关。
ADV是一种单磷酸腺苷核苷酸类口服药物，年9月在美国被批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB），年4月在中国上市。既往认为ADV无明显肾*性。近年来，有关长期使用ADV（10mg/d）导致肾损伤的报道不断增加。ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦酯的前药，口服后，在体内转化为阿德福韦酯发挥抗病*作用。既往认为ADV的肾*性与药物剂量（＞30mg/d）和疗程相关。近年发现，长期使用标准抗病*剂量（10mg/d）亦可导致近端肾小管损伤，肾小管有机阴离子转运体1过表达或多药耐药相关蛋白2介导的转运受到抑制时，ADV在近曲小管上皮内蓄积，高浓度的ADV抑制线粒体DNA复制，使细胞功能障碍，致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸盐重吸收障碍，导致获得性范科尼综合征及继发性低磷性骨软化症，临床表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、低血磷和低尿酸等。
本例患者服用ADV80个月后出现逐渐加重的骨关节疼痛，且伴低磷血症、低钙血症症状，随后进行相关检查，肾损伤相关指标尿β2-MG、NAG升高，出现严重骨质疏松及自发性骨折，停药后经补充钙剂、磷酸盐治疗，骨关节疼痛症状逐渐缓解，血磷、血钙逐渐恢复，考虑ADV相关性范科尼综合征合并低磷性骨软化症的诊断成立，且后期随访患者未再出现骨痛等症状。
三、诊疗体会本病例为中年男性，长期口服ADV后出现进行性加重的骨痛症状，医院误诊为骨质疏松症，给予相关治疗后无效。后经停用ADV，给予补充钙剂、磷酸盐治疗后，骨痛缓解，且血钙、血磷等生化指标恢复正常。长期应用ADV应注意观察患者的骨痛等症状，容易误诊为骨质疏松症，因此ADV相关低磷血症应引起临床医师足够重视，应监测血磷、血钙、血ALP、NAG水平和肾功能等，以早期发现肾小管损伤，必要时可行骨密度、PET-CT等影像学检查，调整抗病*药物。
四、专家点评阿德福韦酯（ADV）是一种治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物口服抗病*药物，长期应用可引起肾小管损伤，从而导致肾性低磷骨软化。由于该药物不良反应发生时间较晚，呈时间和剂量依赖性，故批准用于临床的10mg/d治疗剂量在前期的临床试验中并没有得到充分的体现，尤其是可以造成骨折致残的严重骨病没有被临床医生充分认识、及时诊断和处理。本例患者的诊治过程即是该不良反应的充分体现。我们曾对ADV相关的肾性低磷骨软化进行了临床和病例报告研究，目前已积累和随访70余例病例，参与并推动了国家药监总局年12月8日发布的“警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险”药品不良反应信息通报（第64期）。
肾脏损伤可以引起高磷（肾小球损伤如慢性肾衰尿*症）和低磷（肾小管损伤如范科尼综合征）血症，ADV引起的是肾小管损伤，其低磷系排出过多而非摄入不足，并进一步导致骨病；而该骨病属骨矿物质磷减少，骨基质并无减少，故称骨软化。我们的资料提示，ADV相关的低磷血症及骨软化发生于服药后的69个月（15～个月），约80%发生于用药后的3～8年。早期仅仅出现低磷，进一步发展可出现骨病、骨痛甚至骨折。对初治患者应避免选用ADV，对已用ADV的患者应进行主动检测，在发生骨病前及时诊断和处理，避免骨病和骨折的发生；或对已用ADV的患者根据用药和耐药史，预防性地换用恩替卡韦、替诺福韦酯、TAF。ADV相关低磷血症及骨软化早期诊断最可行和实用的指标为检测血磷，血磷应有2次降低并结合尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）或反映肾小管损伤的指标如尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白、尿N-乙酰β-D氨基酸葡萄糖苷酶等；乙肝肝硬化、ADV联合拉米夫定和老年人更易发生。若出现AKP升高、骨痛可考虑进展为骨病，骨扫描对骨软化诊断和转归具有重要意义；因老年人和肝硬化骨病的影响，骨密度仅供参考。治疗方面，进行病因治疗是关键，及时调整抗病*药物，根据用药史可换用恩替卡韦、TAF或替诺福韦酯，根据肌酐清除率/eGFR调整剂量；若达到停药标准，可尝试停药，需密切观察；否则停药需谨慎，若乙肝肝硬化老年人停药复发将带来严重的后果。轻度低磷或无骨病的患者，调整抗病*药物后，血磷可恢复；低磷较重或存在骨病者，可口服浓维磷糖浆或静脉磷酸二氢钾和磷酸氢二钾滴注补磷，并指导患者多摄入鱼虾、坚果等富含磷酸盐的食物；合并骨病者可同时服用活性维生素D如骨化三醇；建议血磷恢复正常后再补钙；若存在低血钙和明显的骨病引起的血钙下降，在补充磷和活性维生素D的同时，也可给予补钙。经以上处理后，绝大多数患者会逐渐恢复，呈自限性；但合并骨病的老年人、肝硬化和肾损伤病程长的患者恢复较慢，个别患者甚至出现慢性肾损伤，难以完全恢复。
以上病例摘自《肝脏疾病疑难与经典病例（第四辑）》，临床肝胆病杂志