原创Cindy医学界风湿与肾病频道
AAV治疗难在哪里，听专家怎么说~
年11月28日，第十五届全国风湿免疫病诊治新进展研修班在北京以线上/线下相结合的方式举行，会议邀请了国际、国内知名的风湿免疫病专家为大家带来了一场丰富的学术饕餮盛宴！关于ANCA相关性血管炎诊治难点，会议邀医院风湿免疫科叶华教授进行释义，让我们跟着教授再度走近这个难治的疾病。
01
ANCA相关性血管炎（AAV），发病的决定因素是什么？
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是指与ANCA密切相关的原发性坏死性小血管炎，其临床表现多样，可累及多系统。年第二届ChapelHill共识会议（CHCC）中将AAV分为显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）。
AAV的类型因地域、人种存在差异，亚裔以MPA为主，肺肾受累最为常见，白种人以GPA为主。在发病机制方面，首先AAV与遗传因素存在关联。一项发表于TheNewEnglandJournalofMedicine上的研究[1]中对名AAV患者和名健康人进行全基因关联研究。结果显示抗蛋白酶3（PR3）抗体与HLA-DP、SERPINA1、PRTN3基因存在显著关联，抗髓过氧化物酶（MPO）抗体与HLA-DQ基因存在显著关联。其次补体激活，尤其是补体替代途径（cAP）激活，C5a的生成已被证实是AAV发病中的决定因素[2]。
图1血管炎分类及受累范围[3]
图2血管炎定义CHCC
图3AAV发病机制
叶华教授在会议中指出诊断时应该排除药物相关性AAV，丙基硫氧嘧啶（PTU)、肼苯达嗪、米诺环素、掺杂左旋咪唑的可卡因、别嘌醇、苯妥英、普鲁卡因酰胺、利福平等都可诱发ANCA。在叶华教授团队早期做的一项临床研究及国际部分临床研究中均发现药物相关性AAV。叶华教授团队发现服用PTU患者中20%ANCA阳性，其中约1/5出现AAV症状。90%均为pANCA阳性，常见靶抗原为MPO和乳铁蛋白（LF）。患者停用PTU后，预后较好，免疫抑制剂使用时间较短[4]。
图4药物相关性AAV
02
ANCA阳性，就是得了血管炎吗？
ANCA是以中性粒细胞和单核细胞中的初级颗粒为靶抗原的自身抗体，其靶抗原包括PR3、MPO、弹力蛋白酶（HLE）等。但是要提醒大家注意的是临床上不是见到ANCA即是AAV，临床上一大部分ANCA阳性的病人中大约只有15%为AAV，在感染、炎性肠病、肿瘤、其他结缔组织病中也可出现ANCA阳性。
AAV的临床表现多样，肾脏损害可见血尿、蛋白尿，肺损害可见咳嗽、咳痰、咯血甚至呼吸困难等，此外还可有眼耳鼻喉、神经、关节等其余系统受累出现鞍鼻畸形、肢端坏疽等表现。叶华教授总结到AAV的临床表现中很少累及血液系统，且ANA一般阴性，补体不低，最容易累及SKLEN，即Skin、Kindey、Lung、ENT、Nerve。另外，病理活检在诊断中具有重要意义，活检部位有皮肤、肾脏、肺等，典型表现有纤维素样坏死、肉芽肿形成、炎性细胞浸润等。
图5ANCA靶抗原
图6AAV相关临床表现小结
03
治疗AAV，这3个问题很关键！
叶华教授回顾了欧洲药物管理局（EMA）关于AAV的诊断流程，满足美国风湿病学会（ACR）标准诊断为EGPA者将不再考虑其他类型，随后分步验证是否满足GPA、MPA、PAN。在AAV病情活动性判断上，目前使用最广泛的为伯明翰系统性血管炎评分（BVAS），包括9个方面，评估近4周情况，最高分为63分，15分以上为活动。
随后叶华教授强调了AAV在治疗中的几个关键问题：
1
诱导缓解中经典方案之外的其他药物选择
从年至今的关于AAV治疗的重要临床试验中，我们得到的经验：有无肾脏受累的轻症AAV可以用甲氨蝶呤（MTX）诱导缓解，依那西普对GPA治疗无效。年对重症AAV患者使用激素冲击加血浆置换，可观察到3个月时候脱离透析率增加。同样关于血浆置换，今年最新发表的一篇研究表明血浆置换7次，随访7年的死亡率和终末期肾脏病（ESRD）率无区别。
年研究者纳入例患者，分为利妥昔单抗（RTX）mg/m24周和环磷酰胺（CTX）2mg/kg/d3-6个月后序贯硫唑嘌呤（AZA）2mg/kg/d至18个月2组，例患者激素平均在5.5月时停用，研究结果显示6个月时完全缓解率两组相当，RTX组为64%，CTX组为54%。
年发表在ARD上的一项研究中观察了使用吗替麦考酚酯（MMF）诱导治疗AAV，其结论为MMF诱导缓解效果不逊于CTX，但后续观察MMF组（33%）复发多于CTX组（19%）。另一项关于RTX联合CTX方案治疗AAV的研究中表明6个月缓解率达94%，5年复发率为15%，优于标准方案30%。
在维持治疗中，研究表明可以用AZA代替CTX维持缓解，在选择用药上，优选AZA，次选MTX。AZA维持治疗24个月与48个月复发率存在明显差异，24个月复发率明显升高，这提示临床上应注意AAV的治疗应该是长期的，维持治疗应该4年以上。年EULAR中一项研究表明RTX标准方案后每4个月1gRTX共5次后，复发率明显低于AZA2mg/kg/d，这对后续我们制定AAV的治疗方案具有重要提示。
2
预防感染
激素20mg以上建议预防卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。
3
复发预测因素
在复方相关因素方面，PR3-ANCA阳性、肺部疾病、上呼吸道疾病复发风险高，肾功能不全者复发风险低，静脉CTX较口服CTX复发风险高，复方新诺明有助于减少复发。
图7EMA关于AAV的诊断流程
图8AAV治疗的重要临床试验
04
AAV治疗新武器值得期待
叶华教授分享了C5a抑制剂治疗AAV，年的一项临床研究中，87名患者在接受标准治疗CTX/RTX被分为3组，分别为使用60mg激素组、20mg激素+C5a受体选择性抑制剂Avacopan组及Avacopan组。结果表明12周的有效率分别是70%、86.4%和81%。今年关于此项研究的III期临床研究结果也是类似，提示抑制C5a受体可以有效地代替大剂量糖皮质激素，随着药物的研发推进，这将是未来治疗AAV的新武器。
图9AAV治疗最新进展
参考文献：
[1]LyonsPA,RaynerTF,TrivediS,HolleJU,etal.GeneticallydistinctsubsetswithinANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed.Jul19;(3):-23.
[2]BrillandB,GarnierAS,ChevaillerA,etal.ComplementalternativepathwayinANCA-associatedvasculitis:Twodecadesfrombenchtobedside.AutoimmunRev.Jan;19(1):.
[3]JennetteJC.OverviewoftherevisedInternationalChapelHillConsensusConferencenomenclatureofvasculitides.ClinExpNephrol.Oct;17(5):-.
[4]叶华,高莹,郭晓蕙,赵明辉.丙基硫氧嘧啶诱发的抗中性粒细胞胞质抗体阳性甲状腺功能亢进患者的临床研究[J].中华医学杂志,(47):-.
本文首发丨医学界风湿与肾病频道
本文作者丨Cindy
本文审核
陈新鹏副主任医师
责任编辑丨风禾卡带
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原标题：《ANCA阳性≠血管炎！这3个治疗“妙招”太关键了》