原创上海公卫呼吸重症医学界呼吸频道来自专辑呼吸保卫战
《呼吸保卫战》第四期来啦！主任们的一番话都是金句！病例简介
老王（化名），男性，53岁。因“咳嗽1周，气促、高热4天，气管插管12小时”于年9月5日入院。
本次年8月30日起病，出现阵发性咳嗽，病初无痰、无呼吸困难、无畏寒及寒颤。
外院予头孢菌素+莫西沙星抗感染、保肝等治疗。
9月2日出现持续性发热，最高体温39℃，伴有气促，活动时呼吸困难明显。
外院胸部CT示：两肺弥漫性渗出。
血常规：白细胞计数5.66*10^9/L。
动脉血气：PH7.44，PaCO.50mmHg，PaO.6mmHg，SaO.1%。
9月4日加用氟康唑抗真菌治疗。
9月4日下午17时出现高热，体温41℃，烦躁。遂行气管插管呼吸机辅助通气。9月5日带管镇静状态转入我科。
▎既往史：
患者原有慢性乙型肝炎病史20余年，长期口服恩替卡韦0.5mg/日。肝硬化10余年、肝癌病史9年。
年发现肝脏占位病变，手术治疗，术后病理明确为肝细胞肝癌。
年肝癌复发，再次手术治疗。
年10月行介入治疗1次。
年5月14日行TACE（经肝动脉栓塞化疗）术（吡柔比星30mg+羟基喜树碱15mg），术后开始服用伦伐替尼及PD-1抑制剂治疗。
年8月21日起行放射治疗9次。
▎入院查体：
T35.8℃，P78次/分，BP83/60mmHg，肝病面容，昏迷，颈部无抵抗，颈静脉无怒张，胸廓正常，双侧呼吸运动对称，两肺呼吸音增粗，未闻及干湿啰音，心浊音界无明显扩大，心率78次/分，律齐，未闻及病理性杂音，无腹壁静脉曲张，无胃肠型，腹壁柔软，肝脾未触及，肠鸣音正常。双下肢轻度水肿。
入院时胸部CT（9月5日）如下：可见双肺弥漫性间质性改变，双下肺部分实变。
▎入院诊断：重症肺炎、呼吸衰竭、气管插管呼吸机治疗中；慢乙肝、肝硬化、肝细胞癌术后。
▎入院后治疗：
比阿培南0.3gq8h+莫西沙星0.4gqd+伏立康唑0.2gq12h+更昔洛韦0.25gq12h及其他对症支持治疗。
思考问题一
双肺弥漫性病变的病因有哪些？
1、放射性肺炎；
2、免疫检查点抑制剂相关性肺炎；
3、肺部感染（细菌、病*、真菌感染）；
4、心源性肺水肿；
5、外源性过敏性肺泡炎；
6、结缔组织病相关性间质性肺病（CTD-ILD）；
7、肿瘤转移或进展。
入院后检查
9月5号-7号
图1血常规（注：蓝色表示低于正常值，红色表示高于正常值）B型钠尿肽前体测定：.70pg/mL↑。
凝血功能：凝血酶原时间15.00秒↑，活化部分凝血活酶时间45.20秒↑，纤维蛋白原6.47g/L↑，D－二聚体试验2.25ug/mL↑。
动脉血气：全血剩余碱-3.4mmol/L↓，血氧分压21.50KPa↑，血红蛋白9.90g/dL↓，氧饱和度99.7%，二氧化碳分压4.99KPa，乳酸1.80mmol/L↑，碳酸氢根21.6mmol/L↓。
图生化检验报告（注：蓝色表示低于正常值，红色表示高于正常值，白色表示在正常值范围内）肿瘤标志物：甲胎蛋白7.23ng/mL↑，癌胚抗原8.31ng/mL↑。
ENA谱（-）、ANA谱（-）。
-09-07
支气管镜+灌洗液NGS（右中叶、左舌段）：
所见气管下段管腔通畅，粘膜稍充血、隆突锐利。左右总支、左右各叶段管腔通畅、粘膜稍充血、少许稀薄痰、未见新生物。
灌洗液NGS：未见细菌、真菌、病*、结核等致病菌。
心脏彩超：静息状态下未见明显异常。
双下肢血管超声：深静脉血流通畅。
调整诊断和治疗：结合整个气管镜及灌洗液检查结果考虑感染的可能性不大。需要高度怀疑免疫检查点抑制相关性肺炎。治疗上给予停用PD-1抑制剂和“伦伐替尼”，于9月8日开始加用“甲强龙40mgq8h”静推。
思考问题二
确诊免疫检查点抑制剂相关性肺炎的标准包括哪些？
1、目前尚无统一标准，临床症状如呼吸困难，咳嗽、低氧饱和度、发热，罕见的胸痛；
2、使用免疫检查点抑制剂数周到数月，时间并不固定；
3、肺部CT表现可以根据间质性肺炎的类别来分类；
4、气管镜和/或肺组织活检；
5、排除其它原因。
患者病情开始逐步出现好转。
9月11日予以自主呼吸试验（SBT）后拔除气管插管，予高流量吸氧。
9月16号复查肺部CT较前明显好转，后续给予激素逐渐减量，2月后停用，患者肺部病变基本恢复正常。
-09-16
CT肺平扫：两肺散在多发感染性病变，较前片（-09-05）两肺炎症明显好转。
上海市公共卫生临床中心呼吸与危重症医学科吴庆国副主任医师点评该例患者是一例肝癌患者，使用了靶向药物、“O药”以及放疗，出现肺部的弥漫间质性改变，病情呈现快速进展、危及生命，如何明确病因，有效治疗是非常重要的。
对于弥漫性病变，我们需要排除感染因素相关的肺炎（病*、细菌、真菌感染等）、非感染因素相关的肺炎（心衰等）、药物相关的肺炎（免疫检查点抑制剂），以及肿瘤本身进展。
根据检查结果，尤其是肺泡灌洗液NGS的检查结果，暂不考虑感染所致的双肺弥漫性病变。尽管病情的快速进展与放疗存在明显的时间顺序，但该例患者中是肝脏的局部放疗，不涉及到肺部的照射，且该患者无典型的影像表现，故放射性肺炎的可能性也不大。
患者有使用靶向药物，同时联合免疫检查点抑制剂，再加上放疗等多重因素，需要怀疑免疫检查点抑制剂相关性肺炎。
该疾病临床表现缺乏特异性，可表现为新发活动后气短、咳嗽、喘息、胸痛、胸闷、低氧、乏力，部分患者可出现发热或原有上述症状加重。低氧血症可快速进展，甚至导致呼吸功能衰竭，不及时处理可能危及生命。
临床诊断首选胸部CT，典型表现为双肺或单肺新发或进行性加重的渗出和磨玻璃样改变，必要时选择支气管镜下或肺活检明确诊断，肺泡灌洗液细胞分类也有提示意义。
由于该疾病往往进展迅速，临床上常因各种原因不能开展确诊检查项目，因此排除诊断就显得非常重要，首要的就是排除感染性疾病，在无感染或控制感染的情况改下，多学科会诊后可给予诊断性治疗。
医院重症医学科朱彪主任点评
免疫检查点抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤的同时，也有可能出现增强机体正常的免疫反应，导致机体免疫耐受紊乱。
该患者使用靶向药物联合免疫治疗，期间使用放射治疗，双肺出现弥漫性间质性改变，我们需要警惕免疫相关性不良反应（irAEs）的肺部损害，肺部损伤仅仅是irAEs的一部分。
免疫检查点抑制剂的相关损害大多数是多系统的损害，最常见的表现是合并内分泌系统的损害，包括甲状腺功能异常及垂体炎，其他损害还包括皮肤的损害、心肌炎及肌肉损伤导致的肌酸激酶、肌钙蛋白等升高。
但此患者皮肤及相关肌炎指标，甲状腺功能等均正常，同时患者的肺部间质性改变不是特别典型的免疫相关性肺炎，免疫相关性肺炎的诊断值得商榷，患者肺泡灌洗液的NGS检查未发现明显病原体。
然而患者肺部的影像及PCT升高等提示可能并发感染的可能，所以在治疗上应该需要抗感染治疗，同时不能明确排除免疫性肺炎，所以给予停用靶向治疗及免疫治疗，并给予激素治疗；若考虑免疫检查点抑制剂相关性肺炎，需要对其严重程度进行分级治疗及管控。
1-2级：无明显症状或者症状轻微，首先应推迟免疫检查点抑制剂治疗，进行临床观察，必要时口服糖皮质激素，1个月内逐步减量。定期进行胸部影像学监测。症状及影像学病变消失后可评估后续是否使用免疫治疗。
3-4级：临床症状重，个人自理能力受限，需吸氧，甚至是呼吸功能衰竭需气管插管等处理的重症患者，首先应停止免疫检查点抑制剂治疗，选择性行支气管镜或肺穿刺检查，除外感染及肺部转移癌后，尽早给予中至大剂量静脉糖皮质激素（如甲泼尼龙1-4mg/kg/d），若糖皮质激素治疗48h疗效不佳，推荐加用免疫抑制剂；临床症状缓解者，则糖皮质激素逐渐减量，2个月内逐渐停药。
而免疫检查点抑制剂治疗是否继续，则需要慎重评估患者的风险与获益，当然对于免疫检查点抑制剂治疗出现免疫相关不良反应的患者，其抗肿瘤效果总体要优于无免疫相关不良反应者。对于如何既有效控制患者的不良反应，又尽可能达到更好的抗肿瘤效果，需要临床的不断探索。
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科团队
原标题：《双肺弥漫性病变，主任手把手带你找病因！》