医院徐保平
患儿男，8岁3个月，主因“咳嗽7个月”入院。患儿于入院前7个月无明显诱因出现咳嗽，咯白黏痰，量较多，伴有气促，偶有喘息发作，夜间平卧时加重，当时无咯血、发热，无腹痛、腹泻，无皮疹，医院先后按“哮喘、肺炎”治疗，给予抗生素2个月及激素1周，气促、喘息好转，但咳嗽、咯痰无好转。入院前5个月、4个月分别做胸X线片和胸CT检查，考虑支气管炎，间断静脉滴注“头孢哌酮舒巴坦”、“阿奇霉素”、雾化吸入“布地奈德、异丙托溴胺、沙丁胺醇”治疗3个月，患儿咳嗽好转，咯痰消失。入院前20天患儿咳嗽再次加重，又出现咯痰，曾咯出１次灰*色黏痰，无咯血，血常规检查大致正常，间断应用头孢类抗生素及“阿奇霉素”治疗10余天，病情无好转，并出现低热，最高体温37.8℃，午后及夜间为著，无盗汗、乏力。入院前3天复查血常规白细胞异常，嗜酸性粒细胞增高，胸X线片提示肺内病变加重，为进一步诊治收入院。
发病以来，患儿精神可，食欲一般，睡眠尚可，体重无明显变化，大小便外观无异常。
个人史及家族史：自1岁开始每年均有咳喘发作，约2～3次，雾化吸入平喘药物后好转。近2年经常出现接触性皮炎。无明确食物、药物过敏史。患儿父亲10年前患“肺结核”，曾服抗结核药1年，以后未复查。否认家族遗传病史。
体格检查：T37.4oC，R23次/min，P85次/min，血压90/60 mmHg，体重32kg，发育良好，精神反应好，呼吸平稳，无鼻扇及三凹征，全身皮肤未见皮疹，左上臂卡疤阳性，口唇红润，无紫绀，颈无抵抗，双肺叩清音，右中肺呼吸音稍减低，未闻及明显干湿啰音及喘鸣音，心音有力，律齐，腹部、四肢、神经系统查体未见异常，无杵状指趾。
辅助检查：血常规：WBC16.69×/L～17.7×/L，N0.～0.，L0.～0.，E0.～0.，红细胞、血色素、血小板正常；嗜酸性粒细胞计数（2.8～3.6）×/L；ESR47mm/h；CRP11mg/L。
入院前5个月胸X线片提示双肺纹理增多，右肺门处可见不透亮区（图1）；
图1病程2个月胸X线片箭头所示右肺门处可见不透亮区
入院前4个月胸CT提示肺内多发沿肺血管走行结节状高密度影，考虑黏液嵌塞合并炎症（图2）；
图2病程3个月胸CT箭头所示支气管嵌塞征
入院前3天胸X线片（图3）右中上肺野、右肺下野内带可见片状致密影，右肺门著明；
图3入院前3天胸X线片箭头所示右中上肺野、下野内带片状致密影
入院后2周胸CT（图4）提示右上叶尖后段及右下叶斑片状阴影，伴支气管扩张；
图4入院后2周（病程7月余）胸CT箭头所示右肺上叶支气管扩张
血清总IgEIU/ml；CD系列大致正常；体外变应原检测：烟曲霉菌特异性IgE抗体43.1kUA/L（4级），特异性IgG抗体mgA/L；电子支气管镜检查：右肺各支气管黏膜粗糙、红肿，右上后段亚支黏液阻塞，通气不良，局部灌洗见条絮状分泌物及一小块褐色物吸出，左肺各支黏膜粗糙，有稀白分泌物附着，通气尚可；支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALF）细胞分析：巨噬细胞10%，分叶核细胞78%，淋巴细胞4%，嗜酸性粒细胞8%（正常值1%）；BALF细菌、真菌、结核培养均阴性；BALF病理检查，可见变性脱落的上皮细胞，坏死无结构物，及较多变性的嗜酸性粒细胞；G、GM试验均在正常范围，5UPPD试验阴性；肝吸虫、囊虫、肺吸虫、旋毛虫IgG抗体检测均为阴性；ANCA阴性；腹部超声检查提示肝肋下3.2cm，余实质脏器未见异常，可见数枚系膜淋巴结，较大者2.1cm×0.7cm，末端小肠肠壁炎性水肿；骨髓涂片阴性。肺功能检查肺容量正常，FEF75略减低，其余正常。
治疗经过：入院后给予祛痰、雾化等对症治疗，患儿最高体温37.5℃，咳嗽不重，咯少量白色黏痰。入院第20天开始口服泼尼松0.75mg/（kg·d），第21天体温恢复正常，住院23d出院。
讨论
患儿病例特点：（1）学龄儿童，慢性病程，病史7个月；（2）以咳嗽、咯痰为主要表现，病程中曾咯出灰*色黏痰，无咯血，病初伴有喘息,有间断低热，夜间及午后为主；(3)多种抗生素治疗效果欠佳，激素治疗喘息症状有好转；（4）特应性体质，有反复咳喘病史；（5）可疑结核病接触史；（6）查体发育良好，无呼吸困难及缺氧征，右中肺呼吸音稍低，无干湿啰音，无喘鸣音，无杵状指趾；(7)多次肺部影像学检查，早期肺内可见小结节状密度增高影，加重后呈大片状致密阴影，有空洞形成，病灶有游走性；（8）血常规提示白细胞升高，嗜酸性粒细胞比例及绝对值升高，血沉增快，血清总IgE明显增高；（9）体外变应原检测烟曲霉菌特异性IgE、IgG抗体阳性；（10）支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞增高，细菌、真菌、结核培养阴性；（11）肺功能检查提示轻度小气道阻塞性通气功能障碍；（12）G试验、GM试验、5UPPD试验、肝吸虫、囊虫、肺吸虫、旋毛虫IgG抗体均为阴性，ANCA阴性，骨髓涂片阴性。
根据上述特点，肺嗜酸性粒细胞增多症诊断成立。本患儿应从本病为着手点，考虑诊断和鉴别诊断，以明确病因。肺嗜酸性粒细胞增多症是一组疾病，定义为肺泡渗液或肺组织中嗜酸性粒细胞增多。前者依靠支气管肺泡灌洗液、后者通过开胸肺活检或经支气管肺活检证实。根据临床和影像学表现，分为单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症（simplepulmonaryeosinophilia,SPE）、慢性嗜酸性粒细胞肺炎（chroniceosinophilicpneumonia,CEP）、急性嗜酸性粒细胞肺炎（acuteeosinophilicpneumonia,AEP）、过敏性支气管肺曲菌病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA）和系统性疾病伴随肺嗜酸性粒细胞增多症，后者包括变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）和嗜酸细胞过多综合征（hypereosinophilicsyndrome,HES）。根据其病因可分为原发性/特发性、继发性肺嗜酸性粒细胞增多症。后者可继发于药物、寄生虫或真菌、分枝杆菌感染、*物、放疗，也可继发于一些疾病，如弥漫性肺疾病、恶性肿瘤、结缔组织病等。
SPE又称为Loffler综合征。本病症状轻微或无症状，可表现为乏力、低热、咳嗽、胸痛等，体格检查肺内可闻及少量干、湿啰音或无异常体征，外周血嗜酸性粒细胞增多，胸部X线片可见一过性、游走性浸润影，多在1～2周内消失。病程多不超过1个月，可自行缓解，本患儿病程长达7个月，无自行缓解，可除外本病。CEP发病高峰年龄为中年，女性多见，儿童非常少见。可继发于药物、寄生虫感染、放疗、或类风湿性关节炎等。起病隐匿，症状多持续2～4周，表现为非特异性呼吸道症状，如干咳、呼吸困难和全身症状，如发热、乏力、体重减轻等。咯血、咯痰、胸痛少见。50%～60%患者有哮喘和过敏性鼻炎，影像学表现为双侧外周弥漫性渗出，特别是在胸膜下。肺功能检查无特异性，正常或轻度限制性或阻塞性通气功能障碍。绝大多数患者外周血嗜酸性粒细胞计数大于1.0×/L，BALF中嗜酸性粒细胞大于25%，并且大于淋巴细胞比例。本病对激素反应迅速，症状多在24～48h内改善，影像学改善多在10天内。本例8岁起病，外院曾激素治疗1周，其临床表现和影像学改善不明显，不支持本病。AEP起病突然，病史多小于7d，总病程一般4周之内。表现为发热，很快出现急性呼吸衰竭，约一半需要机械通气。病初多诊断为重症社区获得性肺炎。AEP不同于CEP，可见于任何年龄，无明显性别差异，无哮喘病史，大量吸入真菌烟雾，特别是曲霉菌烟雾是本病的危险因素之一。有些药物，如舍曲林、结核菌素、米诺环素、注射用*体酮、吸入可待因，及寄生虫在肺内移行可引起AEP。本病表现为弥漫性肺内渗出，CT可见双侧含气腔的渗出、小叶间隔增厚和双侧胸腔积液。主要依赖于BALF细胞分析诊断，嗜酸性粒细胞比例多高于25%，伴随淋巴细胞和中性粒细胞比例增高，分别为20%和15%。病理检查主要用于排除感染，特别是曲霉菌感染。可见肺泡腔和间质（包括小叶间隔）嗜酸性粒细胞浸润和水肿。胸腔积液中发现嗜酸性粒细胞可以帮助诊断。本病的主要治疗是甲泼尼龙，成人60～mg/次，6小时一次。症状改善迅速（1～3天），一般3天后改为40～60mg/天，并在2～4周内减停。与ARDS不同，AEP不伴有多器官功能衰竭，因此预后较好。根据本患儿表现可除外本病。CSS分为三个阶段：过敏期：表现为哮喘和鼻炎；嗜酸性粒细胞增高期：表现为外周血嗜酸性粒细胞增高，持续6个月以上；血管炎期：表现为多系统受损和小血管炎，至少2个肺外器官受累。可出现皮肤紫癜、结节和荨麻疹，可有嗜酸细胞胃肠炎、单神经炎等。年美国风湿病协会制定了CSS的诊断标准，至少有下列表现中的4项：哮喘、嗜酸性粒细胞增多症（嗜酸性粒细胞计数大于1.5×/L）、鼻窦受累、短暂的肺部浸润、单神经炎或多神经炎、病理证实的血管炎。本患儿缺乏上述多系统受累的表现，肺部浸润持续存在，不符合CSS的诊断标准。ABPA是由于吸入曲霉菌孢子所致。表现为喘息、咳嗽、咯痰，咯出黑褐色的痰栓对本病的诊断有帮助。胸部影像学表现为游走性浸润影，伴有中心性支气管扩张和黏液嵌塞征，血清IgE升高和曲霉菌特异性抗体阳性。根据本患儿临床表现和辅助检查，考虑本病可以诊断。
入院后反复询问病史，未发现特殊用药史，无*物接触史，入院后寄生虫检查、ANCA、骨髓检查均阴性，结合临床表现除外寄生虫感染、ANCA相关的血管炎和白血病等引起的肺嗜酸性粒细胞增多症。
本患儿尚需与肺结核鉴别。因患儿父亲曾患有结核病，近期未进行检查，患儿病史7个月，普通抗生素治疗效果不佳，肺内病变加重，应考虑本病的可能性，但患儿无结核中*症状，入院后PPD试验阴性，痰及BALF涂片抗酸染色阴性，胸部影像学表现多变，有游走性，不支持肺结核。
ABPA是由于机体对烟曲霉过敏而引起的免疫性肺疾病。临床表现为慢性哮喘、反复肺浸润和支气管扩张症。发病的高峰年龄为30岁，通常患者有至少10年的哮喘病史。ABPA的人群发病率不清楚，国外文献报告本病在哮喘患者中的发病率为1%～2%左右。其发病机制并不十分清楚。哮喘患者约有25%存在曲霉菌皮试阳性，但只有少于2%患者发展为ABPA，因此认为遗传因素在本病的发病中起一定作用。一般认为，易感个体吸入的烟曲霉孢子持续存在，并发育成为菌丝，释放抗原物质，损害黏液纤毛清除功能，破坏气道上皮的屏障作用，激活免疫系统，引起炎性细胞释放和气道炎症反应；同时抗原物质通过抗原呈递细胞刺激TH2细胞，产生IgE和IgG，促进嗜酸性粒细胞的成熟和活化，释放IL-4、IL-5、和IL-13，加重气道炎症，引起总IgE和烟曲霉特异性IgE增高、肺内嗜酸性粒细胞浸润、嗜酸性粒细胞介导的组织损伤和气道重朔。
ABPA的病理改变差异很大，可见黏液分泌、纤维蛋白、库施曼螺旋物、夏-雷二氏晶体和炎症细胞。在扩张的支气管腔内有时可见极少量菌丝。支气管壁可见以嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润，支气管周围出现嗜酸性粒细胞占优势的免疫应答。偶尔肺实质内可见真菌生长。有时其病理改变类似于闭塞性支气管炎伴机化性肺炎；有时可见嗜酸性粒细胞、多核巨细胞组成的非干酪性肉芽肿。
ABPA没有性别差异，临床表现为低热、喘息、气道高反应性、咯血或咯痰。有些患者可能没有症状。如果哮喘患者咯出黑褐色的黏液栓，影像学出现肺内不透光区，则提示可能存在ABPA。体检正常或闻及喘鸣音、粗湿啰音，杵状指少见，有些患者可存在并发症，如肺动脉高压和/或呼吸衰竭。
实验室检查包括曲霉菌皮试阳性，血清总IgE增高，后者不仅用于ABPA的诊断，同时用于ABPA的随诊。如果患者的总IgE正常，则可以排除ABPA的诊断。糖皮质激素治疗后血清总IgE水平降低，如果降低35%～50%则提示缓解，如果血清总IgE是基线的两倍，则提示复发。烟曲霉特异性IgE和IgG抗体增高是ABPA的标点。IgG/IgE2则更具有诊断意义。嗜酸性粒细胞计数大于/mm3是诊断本病的重要标准。痰培养烟曲霉阳性并不能诊断ABPA。
胸X线片改变多样，包括一过性的或不固定的肺内不透光区，轨道征，指套征和牙膏样阴影。高分辨CT可见中心性支气管扩张、黏液嵌塞征、马赛克灌注、小叶中心性结节和树芽征。支气管扩张可以是囊状的，也可以是柱状的。黏液嵌塞征是本病的特征性表现。中心性支气管扩张伴周围支气管变细是诊断本病的必要条件。
肺功能检查对ABPA的诊断无价值，但可以帮助明确疾病的严重程度。主要表现为阻塞性通气功能障碍。
对于ABPA的诊断，应用最多的是Rosenberg-Patterson诊断标准。主要指标包括1.哮喘；2.胸X线片上一过性肺内不透光区；3.烟曲霉皮肤试验阳性（Ⅰ型变态反应）；4.嗜酸性粒细胞增高；5.血清沉淀抗体阳性；6血清IgEIU/ml；7.中心性支气管扩张；8.血清烟曲霉特异性IgG和IgE抗体阳性（高于正常值两倍以上）。次要指标：1.痰培养烟曲霉阳性；2.咯出黑褐色痰拴；3.曲霉菌皮试呈迟发反应。具备至少六项主要指标则可确诊。本患儿具备上述主要指标中的六项，因此ABPA的诊断成立。
ABPA分为5期：急性期（Ⅰ期）、缓解期（Ⅱ期）、加重期（Ⅲ期）、糖皮质激素依赖ABPA（Ⅳ期）、终末期（Ⅴ期）。急性期的主要症状是发热、喘息、体重减轻，胸部影像学检查正常或出现肺内不透光区，血清IgE1,IU/mL，沉淀抗体阳性。缓解期多无临床表现，影像学上肺内不透光区明显好转或消失，血清IgE水平在6周~3月内降低30%~35%。加重期的临床表现与急性期相同，肺内出现一过性或固定的不透光区，血清IgE水平达到基线水平的2倍以上。Ⅳ期症状同前，肺内有一过性或固定的不透光区，部分病人血清IgE水平无增高，但需用糖皮质激素抑制哮喘的发作，而另一部分病人则需要糖质激素控制ABPA的症状。Ⅴ期症状加重，出现气道梗阻、严重的肺功能异常，Ⅱ型呼吸衰竭和肺心病。影像学上可见支气管扩张、肺纤维化、肺动脉高压。大多数病人血清IgE和特异性免疫球蛋白异常。但并不是所有的患者都连续经历上述分期。第Ⅰ、Ⅲ期依赖于临床症状、肺内浸润病变、IgE增高水平、及曲霉菌特异性IgG/IgE诊断。激素治疗后胸部病变吸收、IgE水平下降35%～50%，并持续6周以上，则进入缓解期—Ⅱ期。如果治疗持续6～9个月，在停药后3个月病情无加重，则称为“完全缓解”。以后患者在第一年需要每6个月监测一次IgE水平，以后每年1次。在完全缓解的患者中，也只是一小部分IgE降至正常水平。完全缓解也不意味着永久缓解，一部分患者缓解后几年仍可以出现加重。25%～50%患者病情反复或加重，进入Ⅲ期，出现急性期的临床表现，一过性或固定的肺内不透光区，IgE水平达到基线值的两倍。Ⅳ期患者需要口服激素控制哮喘症状（激素依赖型哮喘）和ABPA。Ⅴ期患者出现Ⅱ型呼吸衰竭和/或肺心病，广泛的支气管扩张和肺动脉高压。Ⅴ期患者同样需要长期激素治疗。
ABPA的治疗包括两个方面：糖皮质激素治疗和抗真菌治疗。糖皮质激素不仅可以抑制免疫亢进，而且具有抗炎作用，一般口服给药。目前没有统一的激素使用剂量和疗程，但多采用两种给药方法：（1）口服泼尼松龙或泼尼松0.5mg/（kg·d），1～2周，改为隔日一次，6～8周，以后每2周减5～10mg，直至停药。（2）泼尼松龙0.75mg/（kg·d），6周，改为0.5mg/（kg·d），6周，以后每6周减5 mg，持续至少6～12个月。如果激素不能减量提示疾病进入Ⅳ期，此时激素应改为最小有效量隔日给药。用药期间应注意监测并预防激素副作用，每6～8周复查1次IgE，持续1年，以获得个人的基线浓度。研究表明使用低剂量激素的患者可出现频繁复发或激素依赖。较高的激素剂量和足够的疗程可提高患者的缓解率和减少激素依赖。因此提示高剂量长疗程的激素治疗可能改善患者的预后，但缺乏对照研究。激素治疗后血清总IgE水平降低，伴随临床症状和影像学好转，提示治疗有效。激素治疗的目的不是使IgE水平恢复正常，而是使其降低35%～50%。
虽然有些病例研究使用吸入激素治疗ABPA，但一项多中心、双盲对照的研究表明吸入激素的治疗效果并不优于对照组。因此推荐吸入激素只是用于当口服泼尼松龙减为10mg/d时的哮喘控制。
关于抗真菌治疗存在争议。目前只有两项对照研究评价了伊曲康唑在ABPA中的作用，研究结果表明口服伊曲康唑可以显著降低患者的IgE水平，但并不能改善患者的肺功能。并且这两项研究均缺乏长期随诊。因此伊曲康唑是否推荐用于ABPA患者的治疗还需要进一步研究。目前一般伊曲康唑仅用于ABPA激素治疗后第一次复发或激素依赖型ABPA。成人口服剂量为mg，每日2次，16周，以后改为每日1次，16周。目前尚无儿童的用药剂量。用药期间需要监测药物副作用，如恶心、呕吐、转氨酶增高等。应该注意的是伊曲康唑抑制甲泼尼龙的代谢，从而增加激素的副作用，但对泼尼松龙无影响。伊曲康唑联合吸入布地奈德可引起肾上腺抑制。
还有个例报告使用吸入两性霉素和布地奈德治疗ABPA，或静脉注射甲泼尼龙治疗重症ABPA。目前伏立康唑也开始用于ABPA的治疗，但缺乏随机对照研究。
ABPA患者需要随诊和密切监测疾病复发。一般每6周进行一次随诊，包括临床表现、体格检查、胸部影像学和血清总IgE水平。血清总IgE水平降低35%提示激素治疗效果显著，如果达到基线水平的两倍以上，则提示疾病的加重。同时应注意监测药物副作用。
随诊：患儿出院后6周复查，体温正常，无咳嗽、咯痰，血清总IgE降至.59IU/ml。胸CT肺内病变明显吸收好转（图5），泼尼松龙减量为0.5mg/（kg·d）。目前门诊随诊5个月，症状无反复，血清总IgE维持0～3IU/ml，激素逐渐减量过程中。
图5出院后6周（病程8月余）胸CT右肺上叶支气管扩张明显吸收好转
（本期整理编辑秦强焦伟伟）
