西藏 http://www.dingjiezx.com/djmj/8784.html以咯血为首发表现的系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）并不多见，同时并发抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）者更少。除了容易误诊、漏诊以外，该病在临床中常面临诸多的矛盾，尤其以免疫抑制与感染、血栓与出血的矛盾更为突出，且常出现病情反复，治疗相对困难。现将一例以反复咯血为首发表现的SLE并APS报道如下。
病例资料
肺部CT可见双肺弥漫磨玻璃影样改变
患者，女，60岁，以「反复咯血1年，再发2d」为主诉于年5月30日收住福建医院。入院前1年开始出现反复咯血，表现为鲜红色血痰，每天约10余次，每次约5mL左右，伴咳嗽、咳痰，伴气促，无发热、泡沫尿，医院，予抗感染治疗（具体诊治不详）。
2周后症状无明显改善，症状反复持续2个月，咯血量及次数逐步增多，医院呼吸科，查「血红蛋白(hemoglobin,HB)由95g/L→59g/L，网织红细胞比例(Ret)4.3%，血小板(PLT)正常，抗核抗体(antinu-clearantibody,ANA)、抗可溶性抗原(extractablenuclearomtigen,ENA)、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)、抗髓过氧化物酶抗体(anti-myeloperoxidaseanti-body,MPO-ANCA)、抗蛋白酶3抗体(antiprotease3antibody,PR3-ANCA)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸抗体(CCP),抗肾小球基底膜抗体均正常，B型钠尿肽(BNP)正常，尿蛋白阴性」，肺部CT示「双肺多发炎症伴支气管炎，双肺间质改变」，予以「美罗培南、替加环素」抗感染治疗3周，「丙种球蛋白」冲击5d后症状好转，HB上升至86g/L，肺部CT较前吸收出院。
出院后仍间断有咯血痰，伴气促，出院后末梢血氧波动于80%左右，间断有咯血，经加用「丙球2.5g/周、胸腺肽1.5mgq3d」后持续3个月未再出现咯血，气促好转。
入住本院前1月余出现咳嗽、咳白色黏痰，气喘，爬2层楼感喘息，无发热，求诊本院心内科，查ANA1∶斑点型阳性，抗ENA阴性，狼疮抗凝物阳性，Coombs试验+++，补体C30.5g/L，补体C40.g/L；红细胞沉降率(ESR)mm/H，HB55g/L，尿蛋白阴性，肺部CT提示双下肺、左肺舌段炎症，请免疫科会诊后考虑「系统性红斑狼疮」，予甲泼尼龙60mgqd抑制免疫，辅以抗感染、抗心衰、利尿等处理后症状无明显改善；2d前再次出现咯鲜红色血痰3口，每口约5mL，遂至本院风湿免疫科就诊。
既往「糖尿病」病史10余年，「冠心病急性ST段抬高型下壁心肌梗死右冠支架植入术」后1年，目前使用氯吡格雷(泰嘉)25mgbid。体格检查：体温36.5℃，脉搏60次/min，呼吸25次/min，血压/80mmHg，指氧饱和度98%，神志清楚，贫血面容，巩膜无*染，浅表淋巴结未触及肿大，心率60次/min，律齐，未闻及杂音；双肺呼吸音粗，可闻及散在的小水泡音及哮鸣音，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，双下肢无浮肿。辅助检查：ANCA、MPO-ANCA、PR3-ANCA、抗肾小球基底膜抗体、抗心磷脂抗体(ACL)、β2-糖蛋白抗体(β2-GPI)均阴性，ESRmm/H，C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)正常，肌钙蛋白、B型钠尿肽(BNP)正常;生化：白蛋白(ALB)30g/L，乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)正常；尿常规未见异常。血气分析：氧分压80mmHg。肿瘤标志物正常；乙肝表面抗原、HIV抗体、梅*特异抗体阴性；T-spot、PPD试验阴性。心脏彩超：左心增大伴左心功能不全(EF45%)。复查肺部CT：双肺新发弥漫分布片状、斑片状磨玻璃影(图1)；肺动脉CTA未见明显栓塞。痰病原学检查未检出异常。治疗经过：患者拒绝行气管镜检查，结合患者ANA高滴度阳性，补体低下，Coombs3+，狼疮抗凝物阳性，复查的肺部CT及多次请呼吸科协助诊治，考虑「系统性红斑狼疮并肺泡出血」，停用氯吡格雷，加用甲泼尼龙80mgqd、羟氯喹(纷乐)0.2bid抑制免疫辅以丙种球蛋白20gqd冲击5d、头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗后患者未再出现咯血，HB上升至90g/L，肺部CT吸收好转，经治疗2周好转后出院。
出院后激素量为泼尼松40mg早，25mg中，同时予以恢复氯吡格雷25mgbid抗血小板。
出院后4d患者出现左下肢肿痛，患者诉在家中常间断锻炼，否认长期卧床，完善下肢静脉彩超示，左侧股浅静脉下段、腘静脉血栓形成，血浆D二聚体3.74μg/mL；患者狼疮抗凝物阳性、PLT减少、静脉血栓形成，考虑「SLE并发APS」，加用低分子肝素钠抗凝。
5d后复查彩超提示左侧髂总静脉至胫后静脉上段及股深静脉起始段、大隐静脉起始段、小隐静脉起始段血栓形成，较前进展，改口服利伐沙班抗凝。
1周后患者再次出现咯血2口，每口约5mL，稍气促，无明显发热、咳嗽、咳痰等，复查HB降至70g/L，PLT下降至84×10^9/L，肺部CT再次回报双肺弥漫性磨玻璃影样变化，考虑「肺泡出血」再发，停用抗凝、抗血小板治疗，激素再次加量至甲泼尼龙80mgqd，同时加用环磷酰胺0.4q2w抑制免疫治疗10d后患者未再咯血，HB上升至92g/L，PLT上升至×10^9/L，但左下肢肿胀较前加重，再次加用低分子肝素钠IU皮下注射q12h抗凝，拜阿司匹林抗血小板；规律门诊随访1个月，甲泼尼龙减至24mgqd，期间用环磷酰胺0.4q2w，因患者家属拒绝使用华法林过渡，故期间均予以低分子肝素钠IU皮下注射q12h抗凝，患者未再咯血，左下肢静脉血栓完全吸收，HB及PLT均稳定，但复查肺部CT见双肺散在结节形成（图2），考虑霉菌感染可能，患者拒绝进一步检查明确，停用环磷酰胺，甲泼尼龙减量至20mgqd，加用伏立康唑抗霉菌治疗中。
肺部CT可见结节形成
讨论
结缔组织病（connectivedisease，CTD）患者常以肺部疾病作为首发。以弥漫性肺泡出血（diffusealveolarhemorrhage，DAH）作为首发表现者，要注意有无CTD。临床医生应注意不明原因DAH的患者，即使在发病当时除了DAH之外没有其他CTD的表现、并且ANA阴性，也需要在之后的随访过程中监测ANA的变化，以及有无其他CTD的表现出现。
国内有不少报道SLE并发DAH的案例，但未见有报道APS并发DAH。Cervera等[1]曾对例APS患者进行研究，结果显示DAH、ARDS、肺栓塞合起来的发病率0.7%；Yachoui等[2]对例APS进行长达16年的跟踪，发现DAH的发生率为2%。虽然APS的典型病理表现是血管栓塞，但有研究显示，半数APS并发DAH且行肺活检的患者病理可见毛细血管炎改变，少见血栓形成[3]，故多数学者认为DAH是APS的非栓塞表现，其主要病理变化是毛细血管炎，这与SLE所致的DAH是类似的，因此二者在针对单纯DAH的治疗上没有很大的差异。但是APS容易出现栓塞，需要抗凝治疗，而并发DAH时，治疗上就存在矛盾。如本文患者，多次肺泡出血，期间又夹杂着血栓形成。对于APS并发DAH，目前多建议急性期停用抗凝治疗，血止后根据情况决定调整，但如果同时存在肺栓塞或重要器官的栓塞就要多学科评估抗凝的使用时机和使用剂量。该患者改用利伐沙班为低分子肝素抗凝后血栓才逐步消退；新型口服抗凝剂在此类患者的疗效目前并不确切，仍建议优先选择低分子肝素及华法林。
激素可以使大部分的病例得到缓解，但半数患者现复发，需要使用免疫抑制剂，其中环磷酰胺及利妥昔单抗缓解率最高，达到50%[4]；本患者即多次出现复发，经加用环磷酰胺后有所控制，但最后出现了肺部霉菌感染；免疫抑制与感染是此类患者治疗的最大困难所在。国外也有学者建议免疫抑制剂首选吗替麦考酚酯联合或不联合利妥昔单抗，尤其是有血液系统表现或微血栓表现的患者，比如网状青斑、血小板减少或严重出血；而不将环磷酰胺作为首选，因为其不良反应太多[5]；后续治疗没有相关的文献数据支持，一般如果缓解就停用利妥昔单抗，如果在使用吗替麦考酚酯及利妥昔单抗情况下仍复发的话，则每1到3个月使用丙球2g/kg（分4～5d）；此外建议加用羟氯喹和他汀类药物，因为有减少血栓形成风险及减低前炎症因子、前血栓形成因子的作用。
本文患者拒绝行肺泡灌洗及肺活检，未能获得肺部的病理标本；其在历经1年反复咯血后才出现抗体阳性，最后确诊SLE并APS，在经过积极的干预治疗后，仍多次复发，加用免疫抑制剂控制原发病后又出现真菌感染；并发DAH的SLE并APS目前在诊断和治疗上仍充满挑战。
参考文献：略
作者：王娟娟，施宏莹，陈真-福建医院风湿免疫科
通信作者：王娟娟，E-mai：janeone.
