作者：张建平教授单位：中医院摘要系统性红斑狼疮(SLE)患者合并妊娠时,可使SLE病情复发或恶化,同时SLE亦会增加妊娠合并症,并对胎儿产生不良影响。因此,对于有生育要求的SLE患者须选择适当的妊娠时机,孕期接受严密的监护和适当的治疗,方能获得良好的妊娠结局。现本文就妊娠合并系统性红斑狼疮的诊断及治疗方法做一阐述。关键词妊娠;红斑狼疮,系统性;肾上腺皮质激素概述系统性红斑狼疮是一种由多因素参与、自身免疫介导、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,患者体内可出现多种自身抗体,并通过免疫复合物等途径累及全身多个系统。该疾病常发生于15～45岁的青年育龄女性,我国妇女的患病率约为/10万。多数SLE患者的生育能力正常,但一般认为妊娠和分娩会使SLE病情恶化,而SLE也使得发生妊娠合并症和胎儿丢失的风险增加,故以往通常建议患者避免妊娠,但目前随着风湿免疫学的发展和围产监测手段的进步,SLE已不再是妊娠的绝对禁忌证,SLE患者有望接受严密监护和适当治疗后成功的妊娠及分娩。SLE的诊断（1）诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)年推荐的分类标准。该标准共包括11项:颊部红斑;盘状红斑;光过敏;口腔溃疡;累及2个或以上外周关节的非侵蚀性关节炎;浆膜炎;肾脏病变;神经病变;血液学异常;抗ds-DNA抗体阳性等免疫学异常以及抗核抗体滴度异常。以上11项分类标准中,符合4项或者4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,即可诊断为SLE,其特异度和敏感度分别可达95%和85%。其中免疫学检查的异常和高滴度的抗核抗体更具有诊断意义[1]。（2）SLE病情活动性的评估①SLE病情活动的表现 各种SLE的临床症状,尤其是新近出现的症状以及与SLE相关的多数实验室检查指标,均可提示疾病的活动。常见的症状和检查指标包括:发然、乏力、体重减轻;中枢神经系统受累(表现为癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、狼疮性头痛、脑血管意外等,但需排除中枢神经系统感染);肾脏病变(包括少尿、血尿、蛋白尿、管型尿等);皮肤黏膜病变(包括新发红斑、脱发及黏膜溃疡);浆膜炎(心包炎或胸膜炎);血管炎;肌炎;关节炎;血三系减少(排除药物所致的骨髓抑制);低补体血症;DNA抗体滴度增高[1]。②SLE病情活动判断标准当前国际上通用的几个SLE活动性判断标准包括:SLE疾病活动指数(systemiclu-puserythematosusdiseaseactivityindex,SLEDAI),SLE活动测定标准(systemiclupusactivitymeasure,SLAM),英国狼疮小组评估标准(BritishIslesAssessentGroup)等。其中以SLEDAI最为常用,其将判断病情的各项指标按照受累程度分为2～3个等级积分,理论总积分为分,但实际上大多数患者的积分均小于45分,活动积分在20分以上者则提示病情有明显活动。在实际的临床工作中常用以下的SLEDAI计分等级划分来判断SLE病情:0～4分为基本无活动;5～9分为轻度活动;10～14分为中度活动;≥15分为重度活动[2-3]。③妊娠期SLE活动的特点妊娠期间,一系列的生理变化例如,疲乏、下肢水肿、皮疹、脱发、关节酸痛等会和SLE活动相混淆,某些妊娠期并发症如子痫前期可能被误认为SLE恶化。此外用于评价狼疮活动的实验室指标在此期间也有变化。例如,由于妊娠期间肾小球滤过虑增加,孕妇尿素氮大于4.6mmol/L,血肌酐大于70.7μmol/L方考虑有肾功能损害;妊娠期24小时尿蛋白超过mg方有临床意义;孕期循环容量增加常造成轻度贫血和红细胞沉降率加快等。（3）SLE病情轻重程度的评估①轻型SLE疾病已诊断明确或为高度怀疑者,但临床病情稳定,所累积的心脏、肾脏、消化系统、血液系统和中枢神经系统等靶器官均功能正常或稳定,其病变皆为非致命性。②重型SLE患者重要脏器受累且其功能受到严重影响,包括
1)心脏:冠状动脉血管受累,Libman-Sacks心内膜炎,心肌炎,心包填塞,恶性高血压;(2)肺脏:肺动脉高压,肺炎,肺出血,肺梗死,肺间质纤维化;(3)消化系统:肠系膜血管炎,急性胰腺炎;(4)血液系统:溶血性贫血,粒细胞及血小板减少,动静脉血栓形成;(5)肾脏:肾小球肾炎持续不缓解,急进性肾小球肾炎,肾病综合征;(6)神经系统:急性意识障碍,抽搐,昏迷,脑卒中等;(7)弥漫性严重皮损、溃疡、大泡,肌炎,血管炎。③狼疮危象狼疮危象系指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎以及严重的血管炎等。（4）主要自身抗体①抗核抗体抗核抗体滴度异常是临床诊断SLE的标准之一,有文献报道妊娠合并SLE患者在早、中、晚孕期的抗核抗体阳性率分别为%、67%、67%。单次检测抗核抗体阴性者,尚不能完全排除SLE的诊断,而重复检测阴性者则可排除SLE[4]。但是其他自身免疫病患者及部分正常人、患慢性炎症或急性病*感染者可能出现抗核抗体滴度降低,因此,抗核抗体在SLE的诊断方面尚缺乏特异度。②抗双链脱氧核糖核苷酸抗体抗双链脱氧核糖核苷酸抗体(anti-doublestrandedDNA,抗ds-DNA)也是诊断SLE的标准之一,约有70%的SLE患者抗ds-DNA抗体阳性,同时它还能反映SLE病情活动情况,该抗体阳转或滴度升高时均可提示病情复发或恶化,且抗ds-DNA抗体在诊断SLE时较抗核抗体更具有特异度。③抗Sm抗体抗Sm抗体是SLE的标志性抗体,其特异度可高达99%,但敏感度仅为25%。研究发现该抗体虽不导致孕妇发病,亦与疾病活动无明显关系,但可引起胎儿或新生儿的心脏病变,造成心内膜纤维化而致心肌传导完全性阻滞。④抗磷脂抗体抗磷脂抗体(antiphospholipidantibod-ies,APL)是以抗心磷脂抗体(anticardiodiolipinantibody,aCL)和狼疮抗凝物(lupusanticoagulant,LA)为主的包含二十多种以磷脂结合蛋白为靶抗原,致磷脂依赖性凝血功能异常的自身免疫性抗体簇,是诊断SLE的标准之一,其在SLE患者中的阳性率约为50%。抗磷脂综合征是指由抗磷脂抗体引起的以动、静脉血栓形成、反复妊娠丢失为主要表现的临床病变,而SLE则是最常合并抗磷脂综合征的疾病。SLE患者的妊娠时机（1）SLE患者妊娠的时机和条件妊娠生育曾被列为SLE的禁忌证,而今大多数有生育要求的SLE患者在疾病控制后可以安全的妊娠及分娩。有研究认为,妊娠前SLE的稳定对妊娠有保护作用,妊娠前及妊娠初期疾病控制者,在妊娠期间SLE的发作率显著降低[5]。这提示SLE患者妊娠必须选择恰当的时机,方能获得良好的围产结局。通过对文献及临床病例进行总结可归纳出SLE患者妊娠的时机和条件如下
1)经正规治疗,病情缓解1年或1年以上,也有学者认为发病2年内不宜怀孕;(2)维持激素剂量较小(泼尼松15mg/d),无糖皮质激素所致的严重不良反应;(3)未用细胞*免疫抑制剂(如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤等)或至少已停用半年以上;(4)临床无SLE表现,无心脏、肺、中枢神经系统等重要器官的损害;(5)伴有狼疮性肾炎者血肌酐小于μmol/L,24小时尿蛋白小于3g,血压正常;(6)原抗磷脂抗体阳性者,最好待抗体阴转后3月以上在妊娠,免疫系统检查抗ds-DNA抗体阴性,补体C3、C4在正常范围或增高。（2）SLE患者终止妊娠的时机现在多数学者认为SLE病情恶化多发生在妊娠早期及产褥期,既对孕妇本人造成危害也会引起胎儿的死亡,在妊娠过程中需定期进行严密的风湿免疫学及产科监护,当出现严重并发症威胁到母亲安全,同时胎儿在宫内有危险信号时,应及时终止妊娠。现总结出终止妊娠的时机如下
1)病情严重,例如出现严重并发症,包括高血压脑病、心功能衰竭、重度子痫前期、广泛肺间质炎症合并呼吸衰竭、肾功能衰竭、血肌酐μmol/L、24小时尿蛋白5g,经积极治疗无好转者,不论孕周大小,都应及时终止妊娠;(2)免疫学检查异常,如aCL异常及低补体血症影响胎盘功能,各项辅助检查提示胎盘功能降低,而胎儿已成熟者;(3)胎儿有缺氧表现,或出现FGR,经治疗未见好转;(4)足月妊娠者不宜超过预产期。（3）终止妊娠的方式终止妊娠的方式应根据SLE病情严重程度及产科指征共同决定。对于SLE病情稳定且无并发症者,可待自然分娩,若出现并发症,应给予积极治疗,尽量延长孕周至32周以上,倘若病情危重,必要时应行剖宫产及时终止妊娠。同时要做好新生儿复苏准备,取脐带血行相关检查,并积极预防产后出血的发生。妊娠合并SLE的治疗（1）孕期的监测及一般治疗①孕期母儿监测
SLE患者一旦妊娠即属于高危妊娠,需在风湿免疫科和产科医师的共同监测下度过妊娠期和产褥期,即需要定期的产前检查及内科随诊,了解SLE病情和各器官的功能状态。监测内容包括:注意观察有无狼疮活动的表现,如面部红斑,关节痛、口腔溃疡、光过敏等;定期检查血、尿常规、24小时尿蛋白定量、肝肾功能、心电图、血沉;整个孕期至少每月复查一次抗核抗体、抗ds-DNA抗体、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体、抗SSB抗体及补体C3、C4等;注意宫高、腹围、体重的变化,对狼疮肾炎的患者更要加强血压的监测。妊娠合并SLE的胎儿亦属于高危儿,围生期需要加强监护。包括孕妇自测胎动;定期B超检查了解胎儿生长情况及有无畸形,必要时行胎儿心动图及超声心动图检查,明确有无胎儿心脏传导阻滞及心脏受损情况;孕30周后每周行无应激试验(non-stresstest,NST),孕34周后每周行胎儿生物物理评分。
②一般治疗加强对患者的知识宣传,增强其治疗信心并保持积极乐观的情绪,督促患者规律性用药并定期复查;避免阳光暴晒和紫外线照射;避免过度疲劳、保持充足睡眠,但在病情缓解期间可适当进行轻体力活动;注意营养均衡,保证充足的蛋白质摄入,尤其应注意钙(0mg/d)和维生素D(U/d)的摄入,以预防疾病和药物可能导致的骨质疏松症和新生儿先天性佝偻病;避免应用肼屈嗪、呋喃妥因等可能诱发狼疮的药物。（2）药物治疗①肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素是治疗妊娠合并SLE最重要的药物,适用于妊娠合并SLE的维持治疗以及妊娠期间SLE活动的病例。肾上腺皮质激素不但有利于改善SLE病情,而且可以减轻胎盘的免疫损伤,降低胎儿丢失的风险。其中泼尼松是首选药物,因为胎盘可以产生11-β脱氢酶,将母体循环中进入胎盘的泼尼松氧化为无活性的11-酮形式,使得胎儿暴露剂量仅为母体的10%,减少药物对胎儿的影响,且泼尼松属于美国食品和药品管理局(FoodandDrugAdministrantionofAmerica,FDA)分类的B类药物,在人类尚未发现致畸性。目前是否需要对妊娠的SLE患者给予激素预防狼疮活动尚有争议,但多数学者主张孕前已停用泼尼松者,在妊娠后可给予5～10mg/d,并作为维持剂量持续至分娩,对于孕前已在服用泼尼松的患者,应根据具体病情调整用量,一般1～2mg/(kg·d)。手术和分娩均可诱发SLE活跃,故可在分娩当日起加用氢化可的松～mg或甲泼尼龙60mg静脉滴注,产后第2日予氢化可的松mg或甲泼尼龙40mg静脉滴注,其后以产前剂量维持6周。长期应用肾上腺皮质激素的患者在遭遇产程延长或剖宫产等应激情况时,必须注意预防肾上腺危象的发生,一般应用氢化可的松～mg/d,静脉滴注,连用2～3日,无须逐步减量,停用后继续口服原剂量的泼尼松。但是长期使用皮质激素可能引发新生儿肾上腺抑制,造成孕妇水钠潴留、骨质疏松及感染风险增加。此外有研究表明,孕期泼尼松的用量与SLE病情活动及妊娠不良结局有关,患者每增加10mg泼尼松用量,SLE病情活动的可能性增加2.7倍,每天用量≥20mg者发生子痫前期及胎儿丢失率明显增加[6]。地塞米松(dexamethasone)和倍他米松(betamethasone)可通过胎盘屏障作用于胎儿且不能被胎盘所氧化,因此除进行促胎肺成熟治疗外,不适于妊娠期常规应用。
②免疫抑制剂
对于病情严重,单用激素不能控制或出现激素抵抗者可加用免疫抑制剂。但环磷酰胺、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯等对胎儿均有较大致畸风险,应避免使用。目前硫唑嘌呤被认为是孕期最安全的免疫抑制剂,我院对-5年66例妊娠合并SLE患者回顾性研究发现,其中4例病情活动严重且单独服用泼尼松未能控制者应用了硫唑嘌呤,其中2例因病情需要行中期妊娠引产,另外2例均妊娠至足月并获得成活新生儿,新生儿均无畸形,随访其婴幼儿期及儿童期体格智力发育正常[6]。这提示硫唑嘌呤可能不会对子代造成严重不良后果,必要时可在严密监控下使用。但因其有免疫抑制作用,仍可导致胎儿宫内感染和宫内生长受限,新生儿*疸、呼吸窘迫等,所以仅用于孕期病情严重单用皮质激素不能控制时,尤其是伴有激素抵抗性肾病者。常用剂量为1～2mg/(kg·d),若病情控制良好,可在孕32周减量以预防严重的新生儿白细胞减少和血小板减少,哺乳期妇女禁用。此外有学者认为,如患者无高血压及肾功能损害也可选用环孢素A,剂量为5mg/(kg·d),分2次口服,目前尚无研究发现环孢素对母婴有严重损害。
③非甾体抗炎药
阿司匹林可用于治疗孕早期SLE所致的关节肌肉疼痛和发热,剂量可高达3～5g/d,但大剂量的阿司匹林能抑制前列腺素合成导致产程延长、羊水减少、胎儿动脉导管狭窄、增加产后出血及新生儿颅内出血等,故在孕32周后和哺乳期不建议使用。小剂量阿司匹林(75～mg/d)则可在整个孕期安全使用,且具有抗栓、舒张血管和改善胎盘循环的作用,尤其适用于有反复自然流产病史、妊娠期抗磷脂抗体阳性及凝血功能亢进的患者。其他非甾体抗炎药,例如吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)等的适应证与阿司匹林类似,但有令新生儿核*疸患病率增高的风险。因此,在妊娠期间应使用最低有效剂量或间歇性使用,并至少在预产期前6至8周停用。
④抗疟药
羟氯喹(hydroxychloroquine)主要用于治疗SLE皮疹,也可减少泼尼松的用量,阻止肾脏和神经系统的损害,减轻狼疮的临床表现。常用剂量为～mg/d。该药虽能透过胎盘屏障,但现有的大规模临床研究尚未发现其致畸性。氯喹(chloroquine)具有致畸性,围生期禁止使用。
⑤肝素和低分子肝素
肝素(～U/d,分2次皮下注射)或低分子肝素(0U/d,每日1～2次皮下注射)与小剂量阿司匹林联用适用于治疗妊娠期抗磷脂综合征。肝素和低分子肝素既不能透过胎盘屏障,也不能从乳汁分泌。因此,在孕期及哺乳期均可安全使用,但用药过程中需注意凝血功能的监测。
⑥静脉用免疫球蛋白免疫球蛋白可用于治疗难治性抗磷脂抗体综合征和重症血小板减少性紫癜。但价格昂贵、治疗后病情易反弹且存在传播血源性疾病的可能,使其应用受到一定限制。（3）合并症的处理①合并高血压
SLE患者妊娠易合并子痫前期,多发生在妊娠20周后,常伴有血小板减少、尿钙排泄量较少。对于此类患者应积极控制血压在/90mmHg以下,以减轻肾功能的损害。首选药物为甲基多巴(methyldopa)和拉贝洛尔(labetalol),亦可选用常规剂量的心痛定(nifedip-ine)。而肾上腺素β受体阻滞剂、利尿剂和ACEI及ARB类药物易对胎儿和新生儿造成不良影响,一般不予采用。
②合并狼疮性肾炎
妊娠期间狼疮肾炎活跃需注意与子痫前期鉴别,倘若血压增高和蛋白尿出现在孕12周前,尿沉渣可见红细胞、白细胞及管型,免疫学检查异常则支持肾炎活跃的诊断。首选治疗药物是泼尼松,当存在慢性肾功能不全时可用呋塞米等髓袢利尿剂。
③合并血小板减少SLE是导致妊娠合并血小板减少的常见病因之一。对于此类患者需动态监测血小板变化情况,一般血小板50×/L,无出血倾向时,可不予特殊治疗,当血小板50×/L,或有出血症状时需积极处理。糖皮质激素为首选药物,对于重度血小板减少且激素治疗效果不佳者可采用大剂量免疫球蛋白治疗。必要时可输成分血。小结综上所述,随着风湿免疫学和围产监护技术的发展进步,妊娠不再是SLE女性患者的禁忌,只要在医师的指导下,选择适当的时机受孕,孕期接受严密监护,监测SLE的病情活动及胎儿发育情况,合理用药,适时终止妊娠,SLE孕妇也能获得良好的妊娠结局。参考文献[1] 中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊治指南(3年)[J].现代实用医学,3,15(12):-.[2] GladmanD,IbanezD,UrowitzMB.Systemiclupuserythemato-susdiseaseactivityindex0[J].JRheumatol,2,29:-.[3] 弓琴娟,陈志强.红斑狼疮的诊断和治疗[J].中华皮肤科杂志,5,38(2):61-63.[4] 刘明晖,赵右更.妊娠合并系统性红斑狼疮患者自身抗体化对围产结局的影响[J].中华妇产科杂志,5,40(1):64-66.[5] 吕玲,邹和建.系统性红斑狼疮与妊娠[J].中华风湿病学杂志,3,7(2):-.[6] 王蕴慧,吴晓霞,谭剑平,等.妊娠合并系统性红斑狼疮患者孕期病情活动的影响因素及其与妊娠结局的关系[J].中华妇产科杂志,6,41(9):-.声明：文章系本平台授权发布，未经许可禁止转载，当然欢迎您分享到朋友圈!供稿请发送邮箱：zhaoxinruibabygroup.cn
作者：张建平排版：小Y
