风湿免疫性疾病主要累及育龄期女性，故妊娠是风湿免疫性疾病诊治不可回避的话题。
编辑：萧萧
来源：医学界风湿免疫频道
风湿免疫性疾病主要累及育龄期女性，故妊娠是风湿免疫性疾病诊治不可回避的话题。疾病本身、药物因素、性激素的变化、自身抗体的产生均会导致不良妊娠的发生。
哪些因素导致不良妊娠
疾病本身因素如疾病复发、疾病活动以及疾病产生的并发症。
药物因素风湿免疫性疾病需要多种免疫抑制剂或激素治疗，诸如吗替麦考酚酯这一类药物，它有一定的致畸作用（如小耳畸形）以及心血管系统的*性损害。因此，孕期期间此类药物的应用必会导致不良结局。
性激素变化如雌激素。雌激素受体α、β在雌激素作用发挥中有重要作用。相关研究者在大约45%狼疮患者中发现了抗雌激素受体α抗体，研究还发现抗雌激素受体α抗体与狼疮活动相关。
自身抗体某些自身抗体与不孕是相关的。比如抗酿酒酵母抗体、抗凝血素抗体的结合对于预测不孕具有很高价值。此外，抗甲状腺的相关抗体被认为是不孕的独立危险因素。
常见的几种并发症
风湿性疾病患者妊娠常见的几种并发症：
先兆子痫血管生成因子与抗血管生成因子之间的失衡是此类疾病的发病机制。对于此种并发症，唯一有效的治疗是及早生产，但这也同时导致了高早产率。此外，阿司匹林及低分子肝素也有一定的疗效。最近的某些研究发现他汀类因其有抗抗血管生成因子的作用而有治疗此疾病的可能，但具体的临床研究还在进行中。
宫内生长受限此类并发症认为与胎盘功能不良相关。可以通过早期的、规律的多普勒超声检查或者是检测Sflt-1、PIGF等因子来及时终止宫内生长受限的发生。
不同风湿性疾病的妊娠特点
系统性红斑狼疮（SLE）
尽管存在争议，一般认为，妊娠期间约有50%的SLE患者病情会复发或加重，并且在妊娠的各个阶段和产后3月内均可出现。SLE反复复发、肾脏受累以及受孕前6月内有SLE病情活动者，妊娠期间SEL复发的危险性明显增加。也有很多患者妊娠期病情复发与停用治疗药物有关。
多数复发者病情较轻，以皮肤表现和关节炎最为多见，应用小剂量激素以及羟氯喹、硫唑嘌呤等较弱的免疫抑制剂即可控制病情。10%~40%的患者合并血小板减少。重度活动SLE占15%~30%，主要表现为肾脏和中枢神经系统受累。合并高血压是导致SLE患者妊娠产科不良结局发生率增高的重要原因。合并肺动脉高压者，妊娠期间死亡率高达50%，应当引起重视。
抗磷脂综合征（APS）
APS临床表现之一是血小板减少，进行性血小板降低通常提示急性血栓形成（少数情况下与肝素治疗有关），妊娠本身和抗磷脂抗体均会增加患者各种动静脉血栓形成的风险。APS患者需口服小剂量阿司匹林，甚至需要用肝素进行抗凝治疗。
APS患者尤其容易出现先兆子痫，并且常常表现严重。例如在前20周的妊早期即已发作，或是先兆子痫反复复发。其原因可能与胎盘多发血栓形成、胎盘梗死、子宫胎盘功能不全有关。部分轻症的先兆子痫患者通过卧床休息和进行抗高血压治疗即可以得到缓解，但对于顽固病例和已出现子痫者，应及时终止妊娠。另外，APS患者出现溶血、肝酶升高及血小板减少综合征的比例也高于正常人群，且病情更严重，通常需要进行激素治疗甚至终止妊娠，血浆置换可使病情得到缓解。
系统性血管炎
和SLE类似，病情活动时妊娠母婴死亡率增高，因此鉴别先兆子痫和肾血管炎活动十分重要。妊娠还可增加白塞病患者血栓形成的风险。
系统性硬化症（SSc）
受孕时病情稳定的SSc患者在妊娠期间通常并不恶化，但在产后病情可能发展。妊娠期SSc的临床表现可类似正常妊娠反应，如胃食管返流和劳力性呼吸困难等。食道受累者妊娠期间呕吐可能会导致贲门黏膜撕裂，造成危及生命的大出血。妊娠后期，由于子宫增大，劳力性呼吸困难可显著加重，此时应警惕肺动脉高压恶化；心输出量增加，雷诺现象可得到缓解；皮肤硬化通常也有改善，但产后常恶化。
SSc最严重的并发症是肾危象和继发性高血压，且病程小于5年者常见。SSc与先兆子痫和HELLP综合征不易鉴别，较难控制。一般选用尼非地平控制血压，紧急情况下为挽救生命可应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物，尽管该类药物可能导致胎儿先天畸形和肾功能不全。与先兆子痫相反，分娩并不能改善高血压和肾危象。既往妊娠期间曾出现过肾危象的患者在病情稳定之前应避免再次妊娠，一般需要间隔3~5年的时间。
类风湿关节炎和脊柱关节病
与SLE相反，75%~95%的类风湿关节炎（RA）患者妊娠期间病情显著缓解，而产后可能复发或新发。这可能是由于SEL以体液免疫反应（Th2型）为主导，而RA则更多由细胞反应（Thl型）所诱发。妊娠时由于内源性雌激素的作用，Th2型反应增加，导致IL-4和IL-10的过度表达，增加了SLE的自身抗体反应；而Th2对AR则具有免疫抑制作用。同时，妊娠期间关节滑液内的多核白细胞功能受到α-胎蛋白的抑制，从而减轻了滑膜炎症。
产后RA的复发可能与妊娠相关的免疫调节激素的减少有关，也可能与泌乳素水平升高所引起的促炎作用有关。25%的严重脊柱关节病患者在妊娠期间病情恶化，但很难区分是妊娠期间脊柱活动的机械变化还是炎症活动所致。
风湿免疫性疾病对妊娠的影响
对生育功能的影晌
尽管SLE患者具备生育功能，但研究显示SEL患者在疾病诊断前后的妊娠率与正常人群相比明显降低（2.11%:3.4%）。病情活动、接受大剂量激素治疗的SEL患者可出现月经周期紊乱和无排卵周期；狼疮性肾炎继发的终末期肾功能衰竭可引起闭经，其原因可能是自身免疫性反应或由环磷酰胺引起的卵巢早衰；合并APS者可能会因并发卵巢静脉血栓而影响受孕。
RA、强直性脊柱炎、血管炎和SSc对生育功能没有直接影响。干燥综合征（SS）与子宫内膜异位症存在相关性，严重者可能导致不孕，但原发性SSc多在育龄期后发病。
对妊娠结局的影响
与正常人群相比，SLE患者妊娠有更高的死产、流产和早产率；先兆子痫和剖宫产的比率增高；胎儿宫内发育迟缓的危险性也会增高。既往有流产或死产病史者、受孕时伴有活动性肾炎、高血压和抗磷脂抗体阳性者的危险性将会增加。
APS特征性的表现为习惯性早期流产，胎盘植入失败、宫内发育迟缓和早产的发生率增高，这可能与抗磷脂抗体对阴离子磷脂的作用和糖蛋白对滋养层的作用有关。另外，APS继发血栓的形成会累及胎盘，造成胎盘缺血梗死和胎盘功能不全，这也是出现宫内发育迟缓的原因之一。血管炎和系统性硬化患者妊娠也常会出现早产。
对新生儿的影响
母体自身抗体在妊娠16周以后可以经胎盘进入胎儿血液循环系统，引起胎儿自身免疫性疾病。SLE和SS成为最易由母亲传递给胎儿的风湿性疾病。这些胎儿出生后可发生新生儿狼疮综合征，表现为一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少和肝功能异常等。其中皮疹最为常见，典型的皮疹表现为与成人亚急性皮肤狼疮类似的环状或椭圆形脱屑性红斑。出生6个月后，婴儿体内母体来源的自身抗体会完全降解，病情会随之缓解，但房室传导阻滞多不可逆转。
先天性心脏传导阻滞（CHB）是最严重的表现，其死亡率高达20%；在存活的新生儿中，也会有67%的患儿需要植人永久性心脏起搏器。有半数新生儿狼疮患儿的母亲并未诊断结缔组织病，但后者至少有一半会在未来10年后发生SS或SLE。血管炎和APS也有类似的母婴传播的报道。
用药需谨慎
妊娠期间停用治疗药物是导致狼疮等风湿免疫性疾病复发的重要原因，但很多药物均又有明显的致畸性和性腺抑制作用，因此选择正确的药物种类和适当的剂量是妊娠期维持治疗和防止病情活动的重要措施。
小编用图表为大家总结了一些常用药物的不良反应：
糖皮质激素
非甾体抗炎药
免疫抑制剂
哺乳期用药
激素在乳汁中分泌量极少，即使服用80mg/d泼尼松的患者，乳汁中药物浓度也仅有血药浓度的5%~25%，远低于内源性皮质醇的分泌量，但泼尼松用量大于40mg/d则推荐服药4小时后再哺乳。
多数非甾体抗炎药和氯喹/羌氯喹乳汁内含量很少，哺乳期用药未发现明确的不良反应。人免疫球蛋白允许在哺乳期用药。柳氮磺胺嘧啶哺乳期用药有腹泻和皮疹的报道，有高胆红素血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的早产儿和患儿应避免在哺乳期使用，但对健康足月的新生儿无影响。环磷酞胺在乳汁内有分泌，曾有抑制婴儿造血功能的报道，哺乳时不推荐使用。甲氨蝶吟、硫唑嘌呤和环抱素A在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯以及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不清楚。
小结
尽管风湿免疫性疾病合并妊娠大大增加了病情的复杂程度和治疗难度，使得很多患者放弃了生育的机会。然而，妊娠前详细评估、正规治疗，保证在疾病稳定时受孕；妊娠期、围产期及产后哺乳期严密监测、正确用药，将有望使风湿免疫性疾病患者顺利妊娠并分娩健康的后代成为现实。
文章来源：
妊娠与风湿免疫性疾病中华临床免疫和变态反应杂志
风湿性疾病与妊娠中国风湿病公众论坛
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