病例分享罕见病因脑卒中之TTP [复制链接]

作者：纪怡璠

摘要：血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocyticpurpura,TTP），又称Moschcowitz综合征，是一种罕见的微血管血栓——出血综合征，年发病率为（3~11）/万[1]。主要发病机制涉及血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）的活性缺乏，患者体内形成超大分子vWF，导致血小板异常聚集，进而形成微血管内广泛微血栓，典型表现为“TTP五联征”——微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾损害与发热。弥漫性微血管内血小板血栓形成相关的脏器缺血，尤其是中枢神经系统，是促使患者就诊的主要原因。本文分享1例表现为神经精神异常，伴发急性脑梗死的中年TTP患者的临床资料，以加深临床医生对罕见病因所致脑卒中的认识和警觉。

病情介绍

患者女性，55岁，主因“间断胸闷、乏力伴皮肤出血半年余”于-07收治入院。患者表现为半年余胸闷、乏力，伴有口腔黏膜、皮肤等间断出血点或瘀斑，有时出血不易自止。既往无高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。医院查头颅CT未见异常，血常规提示中度贫血、血小板重度减少，血红蛋白77g/L（正常参考值：-g/L），血小板计数6x/L（正常参考值：-g/L）。生化检查示：总胆红素60.6umol/L（正常参考值：0-23umol/L），间接胆红素45.1umol/L，乳酸脱氢酶U/L（正常参考值：-U/L），尿素、肌酐水平正常。住院先后输注血小板2个治疗量，第二次输注后出现发热，对症处理后好转，但血小板计数未见明显增长。为进一步诊疗入院治疗。

患者病情危重，血小板计数重度减少，出血风险大，病因尚不明确，给予止血药物、甲泼尼龙60mg/d及免疫球蛋白25g/d冲击治疗、重组人血小板生成素刺激血小板增生。次日患者突发言语不清、反应迟钝，神经系统查体提示高级皮层功能减退，口角左歪，伸舌居中，四肢肌力5-级，双下肢病理征可疑阳性。复查血常规+网织红细胞计数示：血红蛋白61.00g/L，血小板计数14.00x/L，网织红细胞百分比10.34%（正常参考值：0.5%-1.5%），网织红细胞绝对值.9x/L（正常参考值：（24-84）x/L）；生化全项示：总胆红素48.6umol/L，天冬氨酸氨基转移酶51.3U/L（正常参考值：15-35U/L），乳酸脱氢酶.1U/L，羟丁酸脱氢酶.4U/L（正常参考值：72-U/L），尿素8.5mmol/L（正常参考值：2.6-7.5mmol/L）。凝血功能：凝血酶原时间13.2秒（正常参考值：9.8-12.1秒），D-二聚体定量6.24mg/LFEU（正常参考值：0-0.55mg/LFEU）。头颅CT未见出血，头颅核磁DWI+MRA扫描示：右侧基底节区急性脑梗死，脑血管动脉粥样硬化性改变，右侧大脑后动脉P2段、右侧大脑中动脉M1及M2段、左侧大脑中动脉M1段、双侧大脑前动脉A1段、双侧颈内动脉虹吸部局限性狭窄。应用丁苯酞及吡拉西坦营养脑神经、改善侧支循环，输注去白悬浮红细胞改善贫血，并将甲泼尼龙加量为mg。

头颅核磁成像示患者存在急性脑梗死（右基底节区）及颅内动脉多发局限性狭窄

完善血液学相关检查：流式细胞学（外周血）检查未见PNH克隆，血细胞涂片可见大量红细胞碎片，比例7%；ADAMTS13活性：0%。完善骨髓穿刺，骨髓形态学检查示：髓象，骨髓增生活跃，粒系占29.5%，红系占56.5%。红系比例增高，部分幼红细胞体积增大，偶见核出芽及双核幼红细胞，成熟红细胞明显大小不一，可见大红细胞。血象：成熟红细胞明显大小不一，大红细胞及嗜多色红细胞易见，可见红细胞碎片8.5%，偶见小球形红细胞，计数个白细胞可见10个有核红细胞。骨髓细胞流式细胞学印象：有核红细胞明显增加，中性粒细胞部分抗原表达异常。诊断考虑血栓性血小板减少性紫癜，采用血浆置换（去白细胞冰冻血浆，置换量：0ml/d，共6次），辅以利妥昔单抗（共3次）抑制免疫治疗。治疗过程中，患者昏睡、躁动、谵妄等意识障碍间断发作，考虑与TTP广泛微血管血栓形成所致的脑缺血发作相关，但因血小板计数严重偏低、出血风险大，故未予抗栓治疗。

经过2周治疗后，患者神志转清，无言语不利、肢体无力等神经系统缺损，全身皮肤、粘膜未见新发出血点或瘀斑。复查血常规+网织红细胞计数示：血红蛋白.00g/L，血小板计数.00x/L，网织红细胞百分比1.49%，网织红细胞绝对值23.5x/L。血生化：总胆红素15.0umol/L，间接胆红素13.0umol/L，天冬氨酸氨基转移酶24.9U/L，乳酸脱氢酶.0U/L，羟丁酸脱氢酶.0U/L，尿素3.0mmol/L。复查（骨髓）活检组织：骨髓增生大致正常（约40%），粒红比例减低，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，嗜酸性粒细胞散在分布，红系各阶段细胞可见，以中晚幼以下阶段红细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主。淋巴细胞、浆细胞散在分布。复查ADAMTS13活性：81.9%。提示病情好转，停用血浆置换及利妥昔单抗，甲泼尼龙逐步减量为80mg口服后出院。

病例分析：

TTP是一种临床急重症，病情凶险，如不能早期识别干预，其病死率可高达90%[2]。但并非所有患者都出现经典的“五联征”，目前认为最重要的是前三联特征——微血管病性溶血性贫血、血小板减少及神经精神症状，如具备则临床可诊断为TTP。结合本例患者神经系统改变、微血管病性溶血（胆红素升高、网织红细胞升高、乳酸脱氢酶升高）、血小板减少、外周血涂片可见大量破碎红细胞、ADAMTS13活性0%等特点，TTP诊断明确。TTP根据原因分为遗传性TTP及获得性TTP（约占95%），后者根据有无原发病分为原发性和继发性，其中以原发性最为多见，继发因素包括严重感染、妊娠、药物、肿瘤、妊娠、自身免疫病、造血干细胞移植等。继发于结缔组织病的TTP多与系统性红斑狼疮（SLE）相关，也可见于干燥综合征。本例患者无恶性肿瘤、特殊药物应用、感染等诱发因素，免疫学筛查提示：补体轻微下降（补体C4:0.g/L，正常参考值：0.1-0.4g/L；补体C1q:.80mg/L，正常范围：-mg/L），血小板减少，但直接抗人球蛋白试验阴性，A-Sm（-），A-dsDNA（-），SLE诊断证据不足。本例患者有口干、牙齿片状脱落，泪液分泌功能检查阳性，抗核抗体阳性1:0，类风湿因子（-），A-SSA/A-SSB（-），干燥综合征诊断证据不足。以上检查结果虽未达到结缔组织病的诊断标准，但提示患者存在自身免疫功能紊乱，需定期随访。

PPH患者出现神经精神症状的病生理基础为中枢神经系统内广泛性微小血管损伤、透明血栓形成，一方面造成血管狭窄，导致脑组织不同程度的缺血缺氧反应，另一方面引起血小板的消耗性减少，易继发出血。60%的TTP患者以神经系统症状为首发表现，但随着疾病进展，90%的患者会出现形式多样、短期多变的神经症状，包括头痛、谵妄、意识模糊、昏迷、抽搐、脑病、人格改变、视力损害、失语、构音障碍、四肢瘫痪等，一旦出现典型“五联征”，病情常难以逆转[3]。本例患者无血管病危险因素，头颅MRA未见颅内大血管的显著狭窄，DWI所示右侧基底节区急性脑梗死并不能完全解释患者反复发作的意识障碍、言语不利、肌力减退等一系列神经缺损表现。故临床上遇到无明显脑血管危险因素、神经系统症状重而影像学改变轻、病情进展迅速的脑卒中患者时，必须注意完善血尿常规、凝血功能、肝肾功能等检查，排除有无罕见原因。

目前，TTP的治疗仍以血浆置换为首选，其通过替换缺陷的ADAMTS13和清除抑制性自身抗体发挥作用。TTP病情凶险，诊断明确或高度怀疑本病时，应即刻开始治疗，80%以上的患者通过血浆置换可以长期存活[4]。此外，在血浆置换的基础上联合糖皮质激素、利妥昔单抗、人免疫球蛋白等免疫抑制治疗对获得性TTP可能有效，禁止输注血小板。近年来，TTP的治疗取得了一些新进展[5]：重组ADAMTS13替代治疗、基因疗法（如ADAMTS13mRNA重组质粒、重组腺相关病*8型介导的ADAMTS13变异体表达和睡美人转座子介导的基因治疗）、VWF与血小板结合抑制药物（Caplacizumab、Anfibatide和N-乙酰半胱氨酸）及免疫抑制剂新药，如Ofatumumab、Eculizumab、Mizoribine及化脓性链球菌IgG降解酶的涌现为TTP治疗开辟了新的前景。

参考文献：

[1]ManishSaha,JennyK.McDaniel,X.LongZheng.ThromboticThrombocytopenicPurpuraathogenesis,Diagnosis,andPotentialNovelTherapeutics.JThrombHaemost.Oct;15(10):-.

[2]JRSarode,JLGottschall,RHAster,JGMcFarland.Thromboticthrombocytopenicpurpura:earlyandlateresponders.AmJHematol.Feb;54(2):-.

[3]姜文娟，李晓曦，刘文静，等.以神经系统症状为首发表现的血栓性血小板减少性紫癜1例报告并文献复习62例临床分析.中风与神经疾病杂志,,35(1):35-39.

[4]KremerHovingaJA,VeselySK,TerrellDR,etal.Survivalandrelapseinpatientswiththromboticthrombocytopenicpurpura.Blood,,(8):0-.

[5]王夕妍，杨仁池.血栓性血小板减少性紫癜治疗新进展.中华血液学杂志,,40(12):-.

相关阅读：罕见病因脑卒中——阵发性睡眠性血红蛋白尿