公益中国援助定点白癜风医院 http://www.xjkqzjw.com/妊娠哺乳期抗风湿药的使用。
许多风湿性疾病好发于女性，且常在育龄期发病，甚至在妊娠及哺乳期间病情加重，需予以抗风湿药物治疗。其药物治疗既要有益于疾病活动性的控制，又要避免对母儿的*副反应。目前，由于妊娠及哺乳期抗风湿药用药安全性的数据不够充分，医生和（或）患者常担心药物会对生育能力、胎儿及新生儿产生影响，造成患者不适当停药，以致原发病复发或用药期间不敢生育、哺乳等。因此，本文主要探讨妊娠期抗风湿药的有效性及安全性，供参考。1糖皮质激素（GC）GC广泛用于治疗妊娠期女性的风湿病，常用激素包括泼尼松、甲泼尼龙和泼尼松龙等。这些激素均可在胎盘代谢，进入胎儿的比例≤10%。国内常用泼尼松和甲泼尼龙，二者属FDA妊娠期安全分级为B类的药物，虽可透过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶(一种胎盘酶)可使其转化为无活性的可的松。因此，孕妇可选择二者治疗风湿病。英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会（BSR和BHPR）则主要推荐使用泼尼松龙和甲泼尼龙，它们的胎盘转运率类似。而GC长效制剂如地塞米松和倍他米松可透过胎盘屏障，达到与孕妇相同的浓度，但不被胎盘酶氧化，所以一般适于治疗胎儿的病症如呼吸窘迫等。妊娠期使用GC虽相对安全，但其副作用不容忽视。有研究认为，妊娠早期是婴儿硬腭的形成时期，应尽可能避免大剂量(1-2mg·kg-1·d-1)应用泼尼松等药物。妊娠中晚期长时间服用GC会增加妊娠期糖尿病、高血压、水钠潴留及骨质疏松等的发病风险。基于此，年《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议泼尼松用量≤15mg/d时方能考虑妊娠，妊娠过程中疾病复发需使用中到大剂量激素时也应尽快减量至15mg/d以下。母乳喂养时若服用泼尼松剂量超过20mg/d或相当剂量者应弃去服药后4h内的乳汁，在服药4h后再进行哺乳，以减少药物对婴幼儿的影响。2传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs)这类药物主要用于控制风湿病的病情活动，防止激素减量过程中病情复发。
1、羟氯喹
羟氯喹虽可通过胎盘屏障，但孕妇服用常规剂量(6.5mg/kg)的羟氯喹治疗结缔组织病目前尚未发现对胎儿产生相关*性。因此，有生育计划的女性可使用羟氯喹特别是原研羟氯喹治疗类风湿关节炎，系统性红斑狼疮等风湿病，且妊娠期应继续用药。
《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》指出，系统性红斑狼疮女性妊娠期服用羟氯喹可减少抗SSA和(或)抗SSB抗体阳性母亲所生胎儿发生心脏传导阻滞的发生率，显著降低妊娠期狼疮发作及妊娠并发症发生风险，改善母婴结局。
此外，羟氯喹可少量随母乳排泄，但尚未观察到乳儿不良事件。已知婴儿对4-氨基喹啉的*性作用非常敏感。因此，哺乳期妇女应慎用。但BSR/BHPR指南推荐，羟氯喹适用于有妊娠计划的风湿性疾病人群：
1）需要治疗风湿性疾病的计划妊娠女性可选用羟氯喹，且应在妊娠期间继续使用(LOE1++，GORA,SOA%)
2）羟氯喹适用于哺乳期(LOE4，GORD,SOA98.9%)
3）备孕期男性无需停止服用羟氯喹(LOE2-，GORD,SOA98.9%)
2、甲氨喋呤
甲氨蝶呤作为细胞*药物具有致畸性，FDA对其妊娠安全性分级为D级。器官形成期使用甲氨蝶呤所致的先天畸形称为甲氨蝶呤综合征（包括中枢神经系统、骨骼和心脏异常），药物暴露的危险期为受孕后6-8周（末次月经第1日后的8-10周），高危剂量为一周10mg以上。妊娠中晚期使用可能导致宫内生长迟缓和功能异常。多国甲氨蝶呤相关共识指南均强调甲氨蝶呤具有明确致畸性，妊娠前应停用，妊娠期和哺乳期也应避免使用。BSR和BHPR建议对于受孕前3个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性应在妊娠期及整个孕期补充叶酸（5mg/d）。
3、来氟米特
来氟米特是一种竞争性二氢叶酸还原酶(嘌呤合成的限速酶)抑制剂，动物实验证实该药有胚胎*性，属x类药物。妊娠期及哺乳期妇女禁用。由于其活性代谢产物特立氟胺清除缓慢（可能需2年血浆浓度才能低于0.02mg/L），故建议有生育能力的女性用药期间应采取有效的避孕措施，直至血药浓度低于0.02mg/L。如使用来氟米特的女性计划妊娠或一旦发现妊娠，应停药并采取加速药物清除的措施，包括：①口服考来烯胺一次8g，一日3次，共11日。②每12小时口服活性炭粉50g（制成混悬液），共11日。间隔至少14日进行2次试验确保特立氟胺的血浆浓度低于0.02mg/L，如血浆浓度大于0.02mg/L,应重新考虑考来烯胺和活性炭。
4、硫唑嘌呤(AZA)
AZA属D类药物，它可以通过胎盘屏障。但因胎儿肝脏缺少肌苷酸盐焦磷酸化酶，AZA不能活化，减低了对胎儿的致畸*性。有研究发现AZA妊娠不良结局与剂量相关，母亲使用剂量超过2mg/（kg·d）的婴儿出现造血抑制，因此BSR和BHPR虽推荐整个妊娠期可使用AZA，但强调剂量需≤2mg/（kg·d）。AZA可分泌至乳汁中，《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议服用AZA的系统性红斑狼疮母亲不宜哺乳，但有国外指南也认为哺乳期可使用，但用药后需监测乳儿红细胞计数10-15日。
5、环磷酰胺(CTX)
CTX可通过胎盘屏障，属于D类药物。大量文献报道，妊娠期应用CTX可导致婴儿发生发育迟缓、颅缝早闭、肢端缺陷或缺失等畸形。因此妊娠期只有孕妇出现危及生命或器官功能时才考虑使用。因CTX可以进入母乳，哺乳期也应避免使用。
6、柳氮磺吡啶（SSZ）
SSZ为B类药物。该药口服后约10％-15％在小肠吸收，其余部分经结肠细菌分解为5-氨基水杨酸及磺胺嘧啶。柳氮磺吡啶与磺胺嘧啶可通过胎盘屏障，脐带血中的血药浓度与母体相当。国内资料建议妊娠期妇女禁用SSZ。因其可随乳汁排泄，药物可能对乳儿有影响，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿用药后可能出现溶血性贫血，因此也建议哺乳期妇女禁用。BSR和BHPR则认为整个妊娠期可使用SSZ，但剂量不宜超过2g/d。因SSZ会干扰叶酸代谢导致叶酸缺乏，因此指南建议使用SSZ的同时，应同时补充叶酸（5mg/d）。对于健康足月婴儿，哺乳期可使用。3非甾体类抗炎药（NSAIDs）NSAIDs是一类前列腺素合成抑制剂，除乙酰苯胺类外，均具有解热镇痛及抗炎抗风湿作用。NSAIDs均可通过胎盘，大多数属B类妊娠用药，但其对胎儿的确切影响尚不清楚。动物研究显示其对排卵所需的前列腺素介导的卵泡破裂有潜在阻断作用，因此育龄期妇女使用可能致延迟或抑制排卵而导致可逆性的不孕。妊娠期使用，可能因抑制肾脏前列腺素合成，使胎儿排尿减少，导致羊水过少；抑制血小板凝集，增加胎儿出血及孕妇产后出血的风险。若妊娠晚期使用，则可能致新生儿持续肺动脉高压等。如阿司匹林可影响新生儿血小板聚集,早产儿易发生颅内出血；吲哚美辛可使胎儿动脉导管提前封闭,使出生婴儿患肺动脉高压综合症；布洛芬、萘普生等均可不同程度地引起胎儿畸形。大多数NSAIDs适于哺乳期内服用，但存在置换胆红素诱发新生儿*疸及核*疽的潜在风险。基于NSAIDs在妊娠期及哺乳期应用的安全性数据尚不完整，使用时必须谨慎权衡利弊，一般情况下避免应用。4生物制剂目前国内治疗风湿病临床可选择的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子抑制剂（如培塞利珠单抗、英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗等）、托珠单抗、利妥昔单抗等。
培塞利珠单抗具有独特的结构，由于其无Fc段的特点，因此几乎不会通过胎盘转运至胎儿体内，在说明书中也注明如有临床需求时可以在孕期全程使用。
妊娠晚期使用英夫利西单抗和阿达木单抗的孕妇脐血药物浓度高于母亲血药浓度，使用依那西普孕妇脐血药物浓度为母亲血药浓度的7.4%，因此妊娠晚期应避免使用这三种生物制剂。指南建议英夫利西单抗可以继续用至妊娠16周，而依那西普和阿达木单抗可继续使用至妊娠中期结束。之后若因为治疗活动性疾病而继续使用上述药物，则在婴儿出生后7个月内应避免使用活疫苗。另外，指南也建议利妥昔单抗应在受孕前6个月停用，托珠单抗应在受孕前至少3个月停用。国内资料建议使用上述生物制剂期间及用药后一段时间内应暂停哺乳，避免对乳儿产生不良反应。年BSR和BHPR关于妊娠期和哺乳期抗风湿药的用药建议见表1：表1妊娠期和哺乳期关于抗风湿药物处方总结综上，对妊娠哺乳期需抗风湿药物治疗的患者，应权衡疾病严重性和药物治疗对母、子的利与弊，制定合适的方案，保证必要的治疗，同时避免盲目地终止本来需要而又可以保留的妊娠。
参考文献：
［1］巩丽梅.抗风湿药与妊娠［J］.中国妇幼保健,,25(23):-.［2］李谦华,戴冽.年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会（BSR和BHPR）妊娠期和哺乳期处方用药指南解读—第一部分经典抗风湿药生物制剂和糖皮质激素.［3］《甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用专家共识（年）》.［4］《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(年)》.［5］李胜光,*烽.抗风湿药物在妊娠、哺乳期的应用.中华医学杂志，，86（45）：-.［6］姚苏宁,严小惠.社区特殊人群用药安全的探讨.邯郸医学高等专科学校学报,,17(3):-.［7］汤海荣.妊娠期安全用药原则及措施.中国民康医学,,22(16):-.［8］赵云，张奉春.抗风湿药物对生育力、妊娠及哺乳的影响.中华临床免疫和变态反应杂志,,7(2):-.［9］BSR/BHPR妊娠期和哺乳期处方用药指南第1部分：生物制剂.［10］BSR和BHPR妊娠期和哺乳期处方用药指南第1部分：传统缓解病情抗风湿药及皮质类固醇.本文首发：医学界风湿与肾病频道本文作者：格地章本文审阅：陈新鹏副主任医师责任编辑：风禾
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